DNA-Hypermethylierung als therapeutische Zielstruktur bei Myelodysplastischen Syndromen
R. Claus, B. Deschler, M. Lübbert, Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Freiburg.
In der Pathogenese Myelodysplastischer Syndrome (MDS) wie auch anderer hämatologischer Neoplasien spielen Störungen der epigenetischen Genregulation eine wesentliche Rolle. Pathologische Inaktivierungen wichtiger wachstums-, differenzierungs- und apoptoseregulierender Gene bei MDS werden durch DNA-Methylierung und kovalente Histonmodifikationen vermittelt. Diese Alterationen stellen somit therapeutische Angriffspunkte dar, da sie pharmakologisch reversibel sind. Die Hemmung von DNA-Hypermethylierung durch den Einsatz niedrig-dosierter DNA-Methyltransferaseinhibitoren (z.B. durch die von der FDA zugelassenen Azanukleoside 5-Azacytidin und 5-Aza-2'-deoxycytidin/Decitabine) zeigt signifikante klinische Aktivität in der Behandlung verschiedener MDS-Subgruppen. Eine Reihe großer klinischer Studien konnte gutes hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen auch bei Hochrisikokonstellationen, einhergehend mit geringer hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität, nachweisen, so dass diese Substanzen vielversprechende Behandlungsoptionen gerade bei älteren, nicht intensiv behandelbaren Patienten darstellen. In Phase I/II-Kombinationsstudien mit weiteren epigenetisch wirksamen Substanzen wie Histondeacetylaseinhibitoren werden synergistische Effekte beider genreaktivierenden Mechanismen untersucht. Potentielle Einsatzmöglichkeiten von demethylierenden Substanzen ergeben sich zum einen aus der biologischen Sensibilisierung ("biological response modifier"-Effekte) z.B. für verschiedene Hormon- bzw. Differenzierungssignale, zum anderen auch vor allogener Stammzelltransplantation (mit intensitätsreduzierter Konditionierung bei Patienten bis ≥70 Jahren) als überbrückende Therapieoption oder in Kombination mit Immuntherapie in der Rezidivsituation.
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