Verleihung des Clinical Science Award 2023 der DGFIT
Dr. med. Sophia Stock und Prof. Dr. med. Axel Hegele
Die Deutsche Gesellschaft für Immun- und Targeted-Therapie e.V. (DGFIT) unterstützt seit ihrer Gründung wissenschaftliche Forschungsprojekte auf dem Gebiet der Immun- und Targeted Therapie. Unter anderem wird jährlich der mit 2.000 Euro dotierte Clinical Science Award (CSA) vergeben. Im Rahmen des DGFIT-Symposiums auf dem Urologischen Winterworkshop in Leogang wurde der CSA 2023 an Frau Dr. Sophia Stock, München, verliehen. Im Folgenden fasst die Preisträgerin ihre mit dem CSA 2023 ausgezeichnete Arbeit „Chimeric antigen receptor T cells engineered to recognize the P329G-mutated Fc part of effector-silenced tumor antigen-targeting human IgG1 antibodies enable modular targeting of solid tumors“ (1) zusammen.
Die Therapie mit chimären Antigenrezeptor (CAR)-modifizierten T-Zellen hat die therapeutischen Möglichkeiten von Patient:innen mit hämatologischen Erkrankungen maßgeblich verändert. Allerdings kann es auch hier zu Therapieversagen und Rückfällen kommen. Bei soliden Tumoren muss die Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie überhaupt erst belegt werden. Gerade bei soliden Tumoren begrenzen behandlungsassoziierte Toxizitäten und die Antigenheterogenität der malignen Zellen den therapeutischen Erfolg der CAR-T-Zell-Therapie. Um diesen vielversprechenden Behandlungsansatz weiter zu verbessern, können modulare CAR-T-Zell-Plattformen den entscheidenden Beitrag leisten. Klassische CAR-T-Zellen erkennen nur ein Tumorantigen und können somit nur Tumorzellen angreifen, die dieses spezifische Antigen tragen. Modulare CAR-T-Zellen wiederum binden ein CAR-Adaptermolekül, welches dann das Tumorantigen bindet. CAR-Adaptermoleküle sind typischerweise humane Immunglobulin-G-Antikörper, die mit einem spezifischen „tag“ (engl.: Kennzeichen) markiert sind, welches von dem CAR erkannt wird. Nachteil von diesem Konzept ist die Notwendigkeit der Entwicklung sowohl des CAR-Adaptermoleküls als auch des CAR-T-Zell-Produkts.
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Serie Neue Therapiekonzepte – Teil 4: CAR- und AdCAR-T-Zellen: Potenzial mit Herausforderungen
Erschienen am 26.04.2024 • Um die Therapieergebnisse chimärer Antigenrezeptor-T-Zellen weiter zu verbessern, werden diese immer weiterentwickelt. Lesen Sie hier Details!
Erschienen am 26.04.2024 • Um die Therapieergebnisse chimärer Antigenrezeptor-T-Zellen weiter zu verbessern, werden diese immer...
Bei der P329G-Mutation handelt es sich um eine etablierte Fc-Mutation, die eine Interaktion des Antikörpers mit Fc-Rezeptoren oder dem Komplementsystem verhindert und die bereits klinisch bei diversen Antikörpern angewendet wird. Durch Verwendung bereits entwickelter und klinisch etablierter P329G-mutierter Antikörper als CAR-Adaptermoleküle bedarf es keiner zusätzlichen Einführung von artifiziellen „tags“ oder posttranslationaler Modifikationen.
Wir haben ein neuartiges und modulares CAR-Konstrukt entwickelt, das auf diese P329G-Mutation abzielt (Abb. 1). Dies ermöglicht die Kombination von gegen P329G gerichteten CAR-T-Zellen mit bereits entwickelten effektorsilenten Antikörpern, die die P329G-Mutation in ihrem Fc-Teil tragen. Im Falle einer schweren CAR-assoziierten Nebenwirkung oder eines Antigen-negativen Rückfalls kann die Dosis des CAR-Adaptermoleküls angepasst oder das Adaptermolekül komplett ausgetauscht werden.
Abb. 1: Modulare anti-P329G Adapter-CAR-T-Zellen (mod. nach (2)).
Wir konnten spezifische in vitro und in vivo Effektorfunktionen der anti-P329G CAR-T-Zellen in Mesotheliom-, Bauchspeicheldrüsen- und Brustkrebsmodellen zeigen. Zudem konnten wir die Modularität und Reversibilität dieser neuartigen CAR-T-Zell-Plattform in vitro und in vivo nachweisen. Dies bildet die Grundlage für die weitere Umsetzung dieser modularen CAR-T-Zell-Plattform für die Behandlung von Krebspatient:innen.
