KRAS G12C-Inhibitoren: Hohe Toxizität und eingeschränkte Kombinationsmöglichkeiten
Seit einigen Jahren sind erste KRAS-Inhibitoren zugelassen, die sich gezielt gegen die häufigste Variante KRAS G12C richten. Wirksamkeit und Verträglichkeit scheinen im Vergleich zu zielgerichteten Therapien anderer Targets aber ausbaufähig zu sein. Insbesondere die vergleichsweise hohe Toxizität kann für Ärzt:innen und Patient:innen ein Problem darstellen und verhindert zudem die Kombination mit anderen Wirkstoffen wie PD-1- und PD-L1-Inhibitoren.
Divarasib 50-mal selektiver als bisherige zielgerichtete Therapien
Mit Divarasib wird derzeit ein KRAS-G12C-Inhibitor entwickelt, der deutlich potenter und rund 50-mal selektiver ist als bisherige zielgerichtete Therapien (1). Aktuelle, beim Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2024 präsentierte Phase I-Daten zeigen das vielversprechende Potenzial des neuen Moleküls bei soliden Tumoren.
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Positive Ergebnisse bei stark vorbehandelten NSCLC- und CRC-Patient:innen
Die einarmige Dosis-Eskalationsstudie schloss 154 Patient:innen mit soliden Tumoren ein, darunter 65
NSCLC-Patient:innen und 61 Patient:innen mit
kolorektalem Karzinom (CRC) (2). Die Patient:innen hatten im Median bereits 2 bzw. 3 Therapielinien durchlaufen, darunter
Chemotherapien, Chemo-Immuntherapien und Angiogenesehemmer. In diesem stark vorbehandelten Patientenkollektiv lag die Ansprechrate (ORR) bei NSCLC-Patient:innen, die 400 mg Divarasib (n=44) erhielten bei 59,1%, das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 15,3 Monate (2). Beim CRC zeigte sich unter dieser Dosierung (n=45) eine ORR von 35,6% und ein medianes PFS von 6,4 Monaten (2). Nur 3 von 154 Patient:innen mussten die Behandlung aufgrund Therapie-assoziierter Nebenwirkungen beenden.
Divarasib wird derzeit in weiteren Studien, unter anderem in Kombination mit
Immuncheckpoint-Inhibitoren sowie im Head-to-Head-Vergleich mit bereits zugelassenen KRAS-Inhibitoren untersucht (3, 4).
(1) Moore et al. (2020): Author Correction: RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nature Reviews Drug Discovery, DOI: https://doi.org/10.1038/s41573-020-0089-1
(2) Garralda et al. ESMO 2024, Abstract 616MO
(3) NCT05789082
(4) NCT06497556
