Forschungspreis für neue Erkenntnisse zum ALK-mutiertem NSCLC

Forschungspreis: Neue Erkenntnisse zur Therapieresistenz von ALK-mutiertem NSCLC

Bei einigen Patient:innen mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) tragen die Tumorzellen eine Mutation im ALK-Gen, die das Krebswachstum beschleunigt. Zwar können Tyrosinkinase (TKI)-Inhibitoren dem entgegenwirken, doch häufig entwickeln die Tumore Resistenzen. Ann-Kathrin Daum hat gezeigt, dass Fibroblasten der Tumor-Mikroumgebung den Fettstoffwechsel der Krebszellen ankurbeln und zur Entstehung der Therapieresistenz beitragen. Sie hat dafür nun den Takeda Oncology Forschungspreis 2023 erhalten. Das Ergebnis könnte ein Ansatz für die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien sein.

NSCLC: ALK-Mutation beschleunigt Tumorwachstum

NSCLC machen rund 75% aller Fälle von Lungenkrebs aus. Diese Form von Lungenkrebs wächst in der Regel langsamer als kleinzellige Lungenkarzinome und hat deshalb prinzipiell auch eine bessere Prognose. Allerdings weisen die Krebszellen bei etwa 6% der Betroffenen eine Mutation im ALK-Gen auf: Diese Genveränderung führt dazu, dass das Enzym anaplastische Lymphomkinase (ALK) in den Krebszellen überaktiv ist und dadurch das Tumorwachstum beschleunigt.

Resistenzen gegen TKI-Inhibitoren mit verschiedenen Ursachen

NSCLC-Patient:innen mit einer ALK-Mutation werden daher mit TKI-Inhibitoren behandelt, die die Aktivität von ALK blockieren. Doch oftmals entwickeln die Tumorzellen Resistenzen gegen das Medikament. Neben den mutationsbedingten Resistenzen gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass auch Einflüsse der Tumor-Mikroumgebung das Ansprechen auf zielgerichtete Therapien beeinflussen könnten.

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Erschienen am 12.07.2023 • Forschende haben untersucht wie Immunzellen in der Umgebung von Tumoren deren Wachstum fördern. Details dazu lesen Sie hier!

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Mikrotumoren in Gegenwart von CAF kultiviert und behandelt

Dies konnte Ann-Kathrin Daum, Heidelberg, nun experimentell im Rahmen des DZL geförderten Forschungsprogramms zusammen mit Partnern an der Thoraxklinik Heidelberg bestätigen. Dazu nutzte sie Mikrotumoren, die in der Kulturschale aus ALK-mutierten Krebszellen zu dreidimensionalen Zellaggregaten heranwuchsen. Die Mikrotumoren wurden in Gegenwart von tumorassoziierten Bindegewebszellen kultiviert und mit ALK-Inhibitoren behandelt. Tumorassoziierte Bindegewebszellen, auch als Fibroblasten (CAF = cancer associated fibroblasts) bezeichnet, stellen bei vielen Krebsarten den Hauptanteil der Zellen der Tumormikroumgebung dar.

CAF beeinflussen die Genaktivität und den Fettstoffwechsel der Tumorzellen

Tatsächlich verlieh die Anwesenheit der CAF den ALK-mutierten Minitumoren Resistenz gegenüber verschiedenen ALK-Inhibitoren. Die Krebszellen hatten einen beschleunigten Zellzyklus und leiteten seltener die Apoptose ein. Mit Einzelzell-mRNA-Analysen stellte Daum fest, dass CAF die Genaktivität der Tumorzellen beeinflussen und den Fettstoffwechsel der Krebszellen ankurbeln. Die Resistenzentwicklung konnte jedoch verhindert werden, wenn die Inhibierung von ALK mit Wirkstoffen kombiniert wurde, die einen wichtigen Transkriptionsfaktor des Fettstoffwechsels blockieren. „Das könnte ein Ansatz sein, an dem es sich lohnt weiter zu forschen, um in Zukunft die Therapieresistenz von ALK-mutiertem nichtkleinzelligen Lungenkrebs besser zu verhindern“, so die Forscherin.

Forscherin mit dem Takeda Oncology Award 2023 geehrt

Ann-Kathrin Daum forscht im Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und im Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg und ist Nachwuchsforscherin im Deutschen Zentrum für Lungenforschung (DZL). Für ihre Ergebnisse wurde die Biologin mit dem 2. Preis des Takeda Oncology Award 2023 ausgezeichnet.

Quelle: Deutsches Krebsforschungszentrum