Kindliche akute Erythroleukämie: Genfusion blockiert Ausreifung der Blutzellen

Erythroleukämie – genetische Veränderungen bilden exklusive Fusionsgene aus

Zu den häufigsten Tumorerkrankungen bei Kindern gehört Leukämie und insbesondere die akute Leukämie. Ein tieferes Verständnis für den Mechanismus der Krankheit, wie auch verbesserte pharmakologische Wirkstoffe, erlauben es heute die Mehrzahl der Patient:innen mit akuter lymphatischer Leukämie erfolgreich zu behandeln. Im Gegensatz dazu kann die seltenere kindliche akute myeloische Leukämie oft nicht geheilt werden. Dies betrifft vor allem sehr seltene, aber hoch-aggressive Formen wie zum Beispiel die akute Erythroleukämie. Die Erythroleukämie ist eine unkontrollierte, krebsartige Vermehrung der Vorstufen der roten Blutkörperchen. Im Gegensatz zur akuten Erythroleukämie beim Erwachsenen finden sich bei der kindlichen Form in den Krebszellen bestimmte genetische Veränderungen, welche zur Ausbildung exklusiver Fusionsgene respektive -proteine führen.

NFIA-ETO2 blockiert Ausreifung erythroider Vorläuferzellen

Im Tiermodell hat das Team um Jürg Schwaller vom Universitäts-Kinderspital Basel nun die Rolle einer bestimmten, mit kindlicher Erythroleukämie-assoziierten Fusion namens NFIA-ETO2 studiert. Die Fusion wurde in blutbildenden Zellen aus dem Knochenmark der Maus eingebaut und die Folgen für die Ausreifen der Zellen in der Kulturbeobachtet. Dabei zeigte sich, dass NFIA-ETO2 gezielt die Ausreifung erythroider Vorläuferzellen blockiert und gleichzeitig das Wachstum der Zellen stimuliert. Wurden NFIA-ETO2-tragenden erythroiden Zellen ins Knochenmark von bestrahlten Empfängertieren transplantiert, blieben alle Tiere gesund.

TP53-Mutation hat keinen Einfluss auf Erythroleukämie

Tumorzellen von Erythroleukämie-Patient:innen tragen oft Mutationen eines Genes mit dem Namen TP53 in sich. Dieses ist bei einer Vielzahl von menschlichen Krebsformen verändert. Die Forschenden fanden heraus, dass die Präsenz einer TP53 Mutation die normale Ausreifung erythroider Zellen in der Kultur nicht beeinflusst. Einbringen der NIFA-ETO2 Fusion in blutbildende Zellen mit einer TP53 Mutation erhöhte das Potential der Zellen sich selber zu erneuern. Die Zellen bildeten in semisolidem Wachstumsfaktor-enthaltendem Medium Kolonien, welche man über mehrere Runden weiter platieren konnte. Außerdem entdeckten sie, dass bestrahlte Empfängertiere, die mit blutbildenden Zellen, welche sowohl die NFIA-ETO2 Fusion als auch die TP53 Mutation in sich trugen, transplantiert wurden, eine akute Erythroleukämie entwickelten, die der beim Menschen sehr ähnelte. Mittels verschiedener molekular genetischer Methoden konnten die Forschenden zeigen, dass die NIFA-ETO2 Fusion sich an die Erbsubstanz binden kann. Dabei kann die Fusion bestimmte Gene, die für die Ausreifung der roten Blutkörperchen zuständig sind, steuern und auch ausschalten. Gleichzeitig werden aber auch Gene angeschaltet, die das unkontrollierte Wachstum stimulieren.

Das Forschungsprojekt zeigt zum ersten Mal, dass die NFIA-ETO2 Fusion, welche exklusiv bei der kindlichen akuten Erythroleukämie vorkommt, essentiell für die Ausbildung der Krankheit ist. Wahrscheinlich auch für deren Fortlauf. Ziel ist es, die Forschungsergebnisse in neue Therapieformen umzusetzen.