Metastasierendes Melanom: Resistenzmechanismen entschlüsseln
Eine der aggressivsten Krebsarten ist nach wie vor das metastasierende
Melanom. Zwar gibt es
wirksame, neue Medikamente dagegen – doch bei vielen Patient:innen sind die Tumore entweder von Anfang an resistent oder werden es dann im Laufe der Behandlung.
„Deshalb ist es entscheidend, den Mechanismus der Resistenzbildung beim Melanom zu verstehen“, sagt Lukas Sommer, Professor für Stammzellbiologie am Anatomischen Institut der Universität Zürich (UZH). Eine Studie unter seiner Leitung hat nun einen Mechanismus identifiziert, der die Wirkung der Therapie blockiert (1). Das Ergebnis liefert neue Ideen für Behandlungen zur Unterdrückung der Resistenzbildung. Das Projekt wurde in Zusammenarbeit mit Mitch Levesque und Reinhard Dummer vom Universitätsspital Zürich (USZ) durchgeführt.
Resistente und nicht-resistente Tumorzellen im Vergleich
Für ihre Untersuchung nutzte das Team eine innovative Feinnadelbiopsie, bei der vor und während einer Therapie Zellen aus dem Tumor entnommen und einzeln analysiert wurden. Dafür stellten sich Patient:innen mit schwarzem Hautkrebs zur Verfügung, die sich einer
zielgerichteten Krebstherapie unterzogen, bei der Signalwege für die Tumorbildung blockiert werden.
„Wichtig war dabei, dass einige der Tumore auf die Therapie ansprachen, während andere eine Resistenz aufwiesen“, sagt Sommer. So konnte das Team den Stoffwechsel und die Umgebung von resistenten und nicht-resistenten Tumorzellen miteinander vergleichen und nach signifikanten Unterschieden suchen.
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Wechselwirkung zwischen Tumorfaktor und Immunzellen
Eine der wichtigsten Erkenntnisse betraf das Gen POSTN: Es kodiert für einen sekretierten Faktor, der bei resistenten Tumoren eine wichtige Rolle spielt. Tatsächlich wiesen die Tumore von Patient:innen, bei denen die Krankheit trotz Behandlung schnell voranschritt, einen erhöhten POSTN-Spiegel auf. Diese Tumore enthielten in ihrer Mikroumgebung auch eine erhöhte Anzahl einer bestimmten Art von Makrophagen – ein Subtyp von Immunzellen, der die Krebsentstehung begünstigt.
In einer Reihe weiterer Experimente – sowohl mit menschlichen Krebszellen als auch mit Mäusen – konnten die Forschenden zeigen, wie das Zusammenspiel von erhöhtem POSTN-Faktor und diesem Makrophagentyp die Resistenz auslöst: Der POSTN-Faktor bindet an Rezeptoren auf der Oberfläche der Makrophagen und verändert diese so, dass sie die Melanomzellen vor dem Absterben durch das Krebsmedikament schützen. „Dadurch kann die zielgerichtete Therapie ihre Wirkung nicht mehr entfalten“, so Sommer.
Ohne krebsfördernde Makrophagen keine Resistenzen
Das Team sieht in diesen Mechanismus einen vielversprechenden Ansatzpunkt. „Die Studie unterstreicht das Potenzial, gezielt bestimmte Typen von Makrophagen in der Mikroumgebung des Tumors zu bekämpfen, um Resistenzen zu überwinden“, sagt Sommer. „In Kombination mit bereits bekannten Therapien könnte dies den Behandlungserfolg für Melanompatientinnen- und patienten deutlich verbessern.“
(1) Vasilevska J et al. (2024): Monitoring melanoma patients on treatment reveals a distinct macrophage population driving targeted therapy resistance. Cell Reports Medicine, DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101611.
