LncRNA PAPAS als Schlüsselprotein zur Regulation der rRNA-Synthese bei der Laktogenese
Die Differenzierung von Zellen ist wesentlicher Bestandteil eines Organismus. Während der Laktogenese vermehren sich zunächst die entsprechenden Zellen, wodurch mehr Ribosomen bzw. mehr ribosomale RNA (rRNA) im Zellkern produziert wird. Am Ende der Laktogenese stellen die spezialisierten Zellen ihr Wachstum ein und drosseln die rRNA-Synthese wieder. Dieser Regulationsmechanismus passiert auf epigenetischer Ebene, wofür lange nicht-kodierende RNAs (lncRNA) zuständig sind. „Wir haben herausgefunden, dass die lange, nicht-codierende RNA PAPAS, die ich vor einigen Jahren entdeckt habe, auf die Verpackung der DNA einwirkt und die Produktion der rRNA verringert“, erklärt Dr. Holger Bierhoff, der das Projekt an der Universität Jena leitet. „Genau genommen beeinflusst sie den Zugriff auf die aktiven Bereiche der DNA und sorgt dafür, dass diese in RNA kopiert werden oder nicht. Wird viel rRNA benötigt, um viele Ribosomen – und damit viele Proteine – zu produzieren, wird die Herstellung von PAPAS verringert. Soll dieser Prozess gestoppt werden, dann wird PAPAS verstärkt gebildet.“
Entwicklung von milchproduzierenden Zellen ohne PAPAS nicht möglich
Außerdem fanden die Jenaer Expertinnen und Experten heraus, dass PAPAS nicht nur bei der Vermehrung der Zellen eine wichtige Rolle spielt, sondern auch bei der Spezialisierung. „Wir haben PAPAS durch Genmanipulation in der Zelle ausgeschaltet und konnten danach beobachten, dass die Entwicklung zu milchproduzierenden Zellen nicht mehr richtig funktionierte“, sagt Bierhoff.
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Hohes PAPAS-Level – geringes Tumorwachstum
Auch in Krebszellen ist die rRNA-Synthese gesteigert, denn sie vermehren sich schnell und benötigen dafür viele Proteine – und entsprechend viele Ribosomen. „Deshalb haben wir uns gefragt, ob der von uns beobachtete Regulierungsmechanismus auch bei der
Brustkrebsentstehung eine Rolle spielt. Die Antwort lautet eindeutig: ja“, erklärt der Jenaer Zellbiologe. „Als wir die PAPAS-Synthese verringerten und die Spezialisierung der Zellen ausschalteten, konnten wir beobachten, dass die Zellen zunehmend Eigenschaften von Krebszellen entwickelten.“ Im Gegensatz dazu zeigten die Forschenden sowohl in Zellkulturen als auch an Mäusen, dass ein hohes PAPAS-Level das Tumorwachstum – und auch die Ausbreitung von
Metastasen – verringert.
PAPAS-Gen wird in Brustkrebszellen abgeschaltet
Doch wie gelingt es der Krebszelle, die PAPAS-Produktion abzuschalten und somit die rRNA-Synthese anzukurbeln? „Auch dafür haben wir einen Mechanismus gefunden“, erklärt Holger Bierhoff. „Um PAPAS herzustellen braucht es ein molekulares Signal am Anfang des PAPAS-Gens. Diese Signalstruktur wird von bestimmten Proteinen reguliert. Wir haben beobachtet, dass die Produktion dieser Proteine in Brustkrebszellen besonders erhöht ist. Je aggressiver der Tumor, desto mehr von ihnen sind vorhanden.“
Mögliche RNA-Therapie durch Wiederherstellung der Funktion von PAPAS
Für Holger Bierhoff sind die Forschungsergebnisse in doppelter Hinsicht vielversprechend: „Zum einen sehen wir, dass PAPAS ein interessanter Marker sein kann, um die Aggressivität eines Brusttumors einzuschätzen. Diese Informationen lassen sich möglicherweise als diagnostisches Hilfsmittel nutzen“, sagt er. „Zum anderen arbeiten wir bereits daran, eine RNA-Therapie für die Krebsbehandlung zu entwickeln. Wir kennen den Mechanismus, wie PAPAS die rRNA Synthese reguliert, und wir wissen, welcher Bereich der RNA dafür notwendig ist. Die Idee ist nun, diesen künstlich herzustellen, verpackt in Nanopartikel in die Krebszellen einzubringen und so die Funktion der RNA PAPAS wiederherzustellen. So reduzieren wir die Synthese der rRNA, die der Krebs braucht, um zu wuchern.“ Dies sei ein ähnliches Verfahren wie bei den mRNA-Impfstoffen gegen die COVID-Erkrankung – nur dass man hier keine Protein-codierende, sondern eine regulatorische RNA verwende.
