Knock-down von SMNDC1 kann die Insulinproduktion anregen
Das Protein SMNDC1 gilt als essenzielles Gen im menschlichen Körper. Es ist in nahezu jeder Zelle vorhanden. Vorangegangene Studien der Forschungsgruppe von Principal Investigator Stefan Kubicek am CeMM hatten gezeigt, dass der Knock-down von SMNDC1 die Alpha-Zellen in den Langerhans’schen Inseln zur Insulinproduktion anregen kann und somit möglicherweise ein neues therapeutisches Ziel für die
Behandlung von Diabetes darstellen könnte. Um die Funktion von SMNDC1 besser zu verstehen, untersuchten die Wissenschaftler:innen der Kubicek-Gruppe nun, wo genau sich SMNDC1 in der Zelle befindet und mit welchen Molekülen es interagiert.
SMNDC1 ist ein Splicing-Faktor
Bei SMNDC1 handelt es sich um einen Splicing-Faktor. Das Protein ist also in jenen Prozess involviert, bei dem RNA in die finale mRNA umgebaut wird. Somit beeinflusst SMNDC1 die Entstehung vieler verschiedener Proteine. Studienerstautor Lennart Enders, PhD Student in Kubiceks Labor, konnte SMNDC1 erstmalig genauer im Zellkern lokalisieren und erklärt: „Unsere Studie hat gezeigt, dass SMNDC1 konkret innerhalb von kleinen Kompartimenten im Zellkern sitzt, die aufgrund ihres gesprenkelten Aussehens „Nuclear speckles“ genannt werden. In diesen kleinen Tröpfchen, die sich durch Phasentrennung ohne Membran bilden, sammeln sich Proteine, deren Funktion ähnlich ist. SMNDC1 sammelt sich dabei mit anderen Proteinen, denen ebenso eine zentrale Rolle im Prozess des Splicings zugeschrieben wird“.
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Neuer Inhibitor bindet spezifisch an SMNDC1
Laut Studien wurde SMNDC1 bereits mit verschiedensten Erkrankungen wie
Leberkrebs oder Diabetes in Verbindung gebracht. Enders und seine Kolleg:innen suchten daher nach einem Inhibitor, der spezifisch an SMNDC1 bindet und es beeinflusst, um einen neuen Zielpunkt für potenzielle Medikamente zu finden. Durch ein groß angelegtes Screening mit rund 90.000 chemischen Substanzen, in Zusammenarbeit mit Marton Siklos, Chemiker in Kubiceks Labor, konnten zentrale Moleküle als Inhibitoren identifiziert und in weiterer Folge in ihrer Molekülstruktur verbessert werden, um eine bessere und spezifischere Bindung an SMNDC1 sicherzustellen. Gemeinsam mit dem Sattler Labor (TU München) konnten die Wissenschaftler:innen dann in einer Kernspinresonanzstruktur zeigen, wie genau der entwickelte Inhibitor an die SMNDC1 Proteindomäne bindet.
SMNDC1 unterdrückt die Insulin-Transkription und die PDX1-mRNA-Stabilität in Alpha-Zellen
Forschungsgruppenleiter Stefan Kubicek ergänzt: „SMNDC1 ist ein essenzielles Gen, dessen vollständiger Verlust die Existenzfähigkeit der meisten Zelltypen beeinträchtigt. Im Zusammenhang mit Diabetes und Krebserkrankungen sehen wir daher therapeutisches Potenzial, um neue Behandlungswege zu erschließen. Unsere vorangegangene Studie zeigt, dass SMNDC1 die Insulin-Transkription und die PDX1-mRNA-Stabilität in Alpha-Zellen unterdrückt. Außerdem verbessert der Verlust von SMNDC1 in menschlichen Pankreasinseln die Glukoseempfindlichkeit.“
Im nächsten Schritt suchen die Wissenschaftler:innen Partner, um das therapeutische Potenzial von SMNDC1 weiter zu untersuchen.
Quelle: CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften
(1) Enders L. et al. Pharmacological perturbation of the phase-separating protein SMNDC1. Nat Commun 14, 4504 (2023), Abrufbar unter: https://www.nature.com/articles/s41467-023-40124-0, Letzter Zugriff: 17.08.2023.
