Herausforderungen bei kolorektalem Karzinom: Einfluss von krebsassoziierten Fibroblasten
Das kolorektale Karzinom ist die dritthäufigste Krebsart mit der weltweit zweithöchsten Sterblichkeit. Zwar ist Darmkrebs in frühen Stadien mittlerweile besser behandelbar, doch nach wie vor kommt es zu Rückfällen und häufig auch zur Bildung von
Metastasen. Vor allem bestimmte Subtypen von Tumoren, die spezifische Merkmale aufweisen, haben eine schlechtere Prognose. Dazu gehören Tumore, die sich unter anderem durch einen hohen Anteil an Bindegewebszellen kennzeichnen. Denn krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) gehören zu den Akteuren, die das Fortschreiten der Krankheit, eine Therapieresistenz sowie die Metastasierung vorantreiben. Auch die CAFs bilden verschiedene Subtypen.
ZEB1: ein wichtiges Steuerprotein bei der Metastasenbildung
Die FAU-Forschenden um Marc Stemmler haben herausgefunden, dass die Bildung von Subtypen und damit die Spezialisierung der CAFs durch das Protein ZEB1 gesteuert wird. Diese ZEB1 regulierte Fibroblasten-Vielfalt ist mitverantwortlich dafür, dass Tumorzellen sich aus dem Tumor lösen und in andere Organe metastasieren. Fehlt ZEB1 in Fibroblasten, geht die spezifische Abschirmung durch Fibroblasten verloren und Immunzellen können leichter zum Tumor vordringen, um das Fortschreiten der Erkrankung und die Streuung in andere Organe zu verhindern.
Die Forschenden untersuchten die Rolle von ZEB1 in Fibroblasten anhand von Mausmodellen. Dabei stellten sie fest, dass das Ausschalten von ZEB1 die Wanderung von Krebszellen in die Leber verringerte. Gleichzeitig sank die Fibroblasten-Vielfalt. Entzündliche Prozesse in der Tumormikroumgebung nahmen hingegen zu, mit der Folge, dass Tumoren besser auf eine
Immuntherapie ansprachen. Denn entzündliche Prozesse fördern in der Regel die Aktivität von Immunzellen beziehungsweise locken sie an.
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Erschienen am 11.07.2024 • Über die Rolle von Pembrolizumab bei gastrointestinalen Tumoren diskutierten Experten beim ESMO GI in München. Hier erfahren Sie mehr!
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Weitere Forschungsarbeiten notwendig
Bevor sich die Aktivität von ZEB1 in CAFs bei Menschen mit kolorektalem Karzinom beeinflussen lässt und damit Immuntherapien als weitere Behandlung bei Darmkrebs erfolgreicher werden könnten, gilt es, verschiedene Herausforderungen zu bewältigen. So müssten zum Beispiel zunächst Medikamente – sogenannte PROTACs – entwickelt werden, die zielgerichtet das Protein ZEB1 hemmen oder abbauen, ohne dass die physiologische Funktion von ZEB1 beeinträchtigt wird und unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Insgesamt ist vor einem eventuellen klinischen Einsatz ein besseres Verständnis über CAFs und wie sie die Immunumgebung des Tumors bei Patient:innen beeinflussen nötig.
(1) Menche et al. (2024): Factor in connective tissue cells (ZEB1) modulates the efficacy of immunotherapy in colorectal carcinomas, Nat Cancer., DOI: 10.1038/s44319-024-00186-7.
