Angiogenese-Hemmung: die Tricks moderner Krebsmedikamente

VEGF-Hemmer stellen eine zielgerichtete Therapie (targeted therapy) dar und gehören damit zu den modernen Behandlungen, die sehr präzise den Stoffwechsel oder die Wachstumssignale von Krebszellen behindern.Dieses Wachstum ist nur möglich, wenn die Krebszellen ausreichend Sauerstoff und Nährstoffe erhalten. Kleine Tumoren, die nicht größer als ein Stecknadelkopf sind, erhalten noch ausreichend Nahrung durch Diffusion aus dem umliegenden Gewebe.

Tumore, deren Durchmesser mehr als zwei Millimeter beträgt, erhalten jedoch nicht mehr alle benötigten Nährstoffe. In diesem Stadium würde das Krebswachstum zum Erliegen kommen. Deshalb beginnen die Krebszellen nun, Signalstoffe auszuschütten, die sich gezielt an Blutgefäße in der Nähe des Tumors richten. Die Signalstoffe erreichen die Oberfläche der Blutgefäße und docken dort an bestimmten Rezeptoren an. Daraufhin beginnen die Gefäßzellen sich zu teilen und der Tumor bildet sein eigenes Gefäßsystem, das ihn nun gut mit Nahrung versorgt und mit dem Tumor zusammen weiter wächst. Diese Gefäßbildung wird als „Angiogenese“ bezeichnet. Aber nicht nur das unbegrenzte Wachstum an Ort und Stelle ist gefährlich. Durch den Anschluss an das Blutgefäßsystem können vom Ursprungstumor einzelne Krebszellen abgesiedelt und mit dem Blutstrom in andere Körperbereiche gelangen, sich dort festsetzen und zu Metastasen heranwachsen.

Von Folkman und Ferrara bis zur Zulassung des ersten VEGF-Hemmers

 

Man könnte die Tumoren aushungern, indem man die von den Krebszellen initiierte Blutgefäßbildung unterbindet. Dieses Konzept der Angiogenese-Hemmung wurde erstmals 1971 formuliert. Damals beschrieb der amerikanischen Zellbiologie und Mediziner Judah Folkman in der Fachzeitschrift New England Journal of Medicine die Abhängigkeit der Krebsgeschwulste von der Blutversorgung. Seine These wurde zu Beginn von vielen Experten verworfen und nicht ernst genommen. Einen Durchbruch erzielte der Molekularbiologe Napoleone Ferrara 1989, als er die VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)-Proteine entdeckte – jene Signalstoffe, welche die Krebszellen an das Blutgefäßsystem aussenden. VEGF ist ein Wachstumsfaktoren, der auf Endothelzellen wirken. Die VEGF-Proteine nehmen eine Schlüsselposition ein. Sie binden dort an die VEGF-Rezeptoren an der Oberfläche von Endothelzellen und veranlassen so die Bildung des tumoreigenen Blutgefäßsystems.

Allerdings funktioniert die Erstversorgung mit diesen tumoreigenen Blutgefäßen nicht immer optimal, da ihre Gefäßwände zum Teil schlechter durchlässig sind. Dann weist der Tumor Bereiche auf, die schlechter mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt sind. Auf den ersten Blick mag man denken, dass diese mangelhafte Versorgung sicherlich positiv für den Patienten ist. Das ist leider ein Trugschluss. Denn es sind genau diese unterversorgten Bereiche, die weniger empfindlich auf eine Strahlen- und/oder Chemotherapie reagieren und somit durch diese Krebstherapien nicht erfolgreich zerstört werden können.

Nach der Entdeckung der VEGF-Proteine und deren Bedeutung bezüglich des Krebswachstums machten sich weltweit Forscher daran, Wirkstoffe zu entwickeln, die VEGF-Proteine hemmen und somit verhindern, dass der Tumor ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt wird. 2005 wurde in der EU erstmals ein Krebsmedikament zugelassen (Wirkstoff Bevacizumab, Handelsname Avastin®), das gezielt VEGF-Proteine abfängt. Wirkstoffe mit diesem Prinzip werden als "VEGF-Hemmer" bezeichnet. 

 

Moderne Krebstherapie mit VEGF-Hemmer

Der erste VEGF-Hemmer (Bevacizumab) wurde 2005 in Deutschland zunächst zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs zugelassen. Das Medikament wird als einstündige Infusion alle 14 Tage verabreicht und bewirkt dreierlei: Erstens hemmt es die Gefäßneubildung. Zweitens bilden sich noch unreife Blutgefäße zurück, da diese noch von VEGF abhängig sind. Drittens bewirkt es, dass sich die Durchlässigkeit der ausgereiften, aber mangelhaften Gefäße normalisiert. Letzteres führt dazu, dass die bei der Chemotherapie eingesetzten Zytostatika besser in das Tumorgewebe gelangen und dort die gewünschte Wirkung entfalten. Der VEGF-Hemmer wird deshalb in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt. Dass dieses theoretische Konzept aufgeht, belegen mittlerweile umfangreiche Studien aus Klinik und Praxis.

In der Behandlung von Patienten mit einem fortgeschrittenen Darmkrebs zählt die Kombination von Chemotherapie plus VEGF-Hemmer mittlerweile zum Standard. Durch den Zusatz des VEGF-Hemmers überleben die Betroffenen deutlich länger ihre Krebserkrankung, ein Fortschreiten der Erkrankung tritt erst später auf und die Betroffenen weisen eine bessere Lebensqualität auf. Die Therapie mit dem VEGF-Hemmer wird solange gegeben, bis ein Fortschreiten des Tumorwachstums festgestellt wird.

Mittlerweile ist der VEGF-Hemmer Bevacizumab schon länger als sechs Jahre in der Therapie von Darmkrebspatienten zugelassen. In dieser Zeit wurden viele Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit durchgeführt. Sie belegen, dass die Therapie mit dem Angiogenese-Hemmer ein vergleichsweise günstiges Nebenwirkungsprofil aufweist. Die aufgetretenen Nebenwirkungen sind in der Regel von leichter Ausprägung, nur selten schwerwiegend und meist gut behandelbar. Spezielle Nebenwirkungen sind beispielsweise Bluthochdruck, den etwa jeder 10. Patient entwickelt, der aber mit den gängigen Bluthochdruckmedikamenten gut zu kontrollieren ist. Eine weitere substanzspezifische Nebenwirkung der VEGF-Hemmung sind Wundheilungsstörungen, die darauf beruhen, dass die Gefäßneubildung gehemmt wird, die während der Wundheilung stattfindet. Die typischen Nebenwirkungen der begleitenden Chemotherapie wie Haarausfall, Übelkeit und Erbrechen werden durch den Angiogenese-Hemmer nicht verstärkt.

Seit vier Jahren ist der Bevacizumab außer bei Darmkrebs auch zur Behandlung von Patienten mit Brustkrebs, Lungenkrebs oder Nierenkrebs zugelassen. Diese vier Krebsarten verursachen weltweit jedes Jahr den Tod von 3 Millionen Menschen. Die Ärztezeitung verlieh 2007 dem VEGF-Hemmer den Galenus-von-Pergamon-Preis (1). Mit dieser Auszeichnung wird alle zwei Jahre ein herausragendes, in Deutschland zugelassenes Arzneimittel gewürdigt.

Angiogenese-Hemmung - wie geht es weiter?

Bis vor wenigen Jahren bestand die Krebstherapie hauptsächlich aus den drei Säulen Operation, Bestrahlung und Chemotherapie. Die immer bessere Kenntnis darüber, wie Krebszellen untereinander und mit gesunden Zellen kommunizieren, führten zur Entwicklung von neuen wirkungsvollen Krebstherapien. So konnten die Überlebenschancen und die Lebensqualität krebskranker Menschen stetig verbessert werden. Dabei hat sich die Angiogenesehemmung in den letzten Jahren als viertes Standbein etabliert. Mit dem ersten VEGF-Hemmer wurden in den letzten sechs Jahren bereits über eine Million Patienten behandelt.

Derzeit laufen weltweit mehr als 500 Untersuchungen, in denen der Einsatz des VEGF-Hemmers bei über 50 verschiedenen Krebsarten und in verschiedenen Krankheitsstadien untersucht wird. Gehofft wird, das in Zukunft immer mehr Patienten von der zielgerichteten Krebstherapie „Angiogenese-Hemmung“ profitieren werden.

 

Erstmals erbrachte die große Phase-III-Studie von Hurwitz und Kollegen (2) in der Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms den Beweis, dass das Konzept der Angiogenese-Hemmung ein wirksames Antitumorprinzip darstellt. Patienten, die als Ko-Medikation zu einer Standard-Chemotherapie Bevacizumab erhalten hatten, lebten im Durchschnitt fünf Monate länger als die Patienten unter alleiniger Zytostatikagabe.

 

Die Ergebnisse der Studie (NO16966), an der 2.035 zuvor unbehandelte Patienten mit metastasierendem Kolorektalkrebs teilnehmen zeigen, dass die als XELOX bekannte Chemotherapiekombination Capecitabin plus Oxaliplatin bzgl. des progressionsfreien Überlebens (PFS), also des Zeitraumes, den der Patient ohne Verschlechterung der Krankheit erlebt, genauso wirksam ist, wie die als FOLFOX bekannte 5-FU/Leukovorin plus Oxaliplatin-Infusion. Die Ergänzung der Chemotherapie (FOLFOX und XELOX) durch Bevacizumab führte zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber Chemotherapie allein (3)

Die Erstlinientherapie mit Bevacizumab in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie ermöglicht bei vielen Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom eine vollständige operative Entfernung aller Metastasen. Das zeigen die Daten der Studie First-BEAT (4). 215 (11,2%) der Datenanalyse erfassten Patienten (1.914) kamen im Laufe der Behandlung für eine Operation in Frage bzw. wurden tatsächlich operiert. Eine vollständige Entfernung der Metastasen wurde bei 170 von 215 Patienten erzielt (79%). Die besten Ergebnisse wurden, wie erwartet, bei den Patienten erzielt, deren Metastasen sich ausschließlich auf die Leber beschränkten (n=704).