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Der lange Weg bis zur Zulassung eines Arzneimittels

Die Zulassung eines neuen Arzneimittels und die Erweiterung der Indikation eines bereits zugelassenen Arzneimittels sind streng geregelt. Die europäische oder deutsche Zulassungsbehörde fordert den Nachweis von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, wofür das Arzneimittel verschiedene Phasen der klinischen Prüfung durchlaufen muss. Wie die Arzneimittelprüfung durchzuführen ist, legt das Arzneimittelgesetz (AMG) von 1976 fest, das zuletzt durch die 15. Novelle von 2009 geändert wurde. Darüber hinaus sind noch eine Vielzahl europäischer Leitlinien im Rahmen des Zulassungsverfahren zu beachten.

Das Fundament – die gesetzliche Regelung der Arzneimittelprüfung

Im 6. Abschnitt des Arzneimittelgesetzes (§§40-42b) ist genau festgelegt, wie die klinische Prüfung eines Arzneimittels am Menschen ablaufen muss (1). In Deutschland regelt die sogenannte GCP-Verordnung im Detail die Genehmigung und Durchführung klinischer Studien mit Arzneimittel am Menschen. Sie schreibt die Good Clinical Practice (GCP) für alle derartigen klinischen Studien verbindlich vor (2). Die wesentlichen ethischen Anforderungen an eine klinische Prüfung sind in der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes niedergelegt [4]. Darüber hinaus sind Vorgaben zu beachten, die in Band 10 der europäischen Rechtsvorschriften für Arzneimittel (Eudralex) „Clinical trials“ zusammengefasst sind [5]. Band 10 beinhaltet auch die Leitlinien der International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) [6]. Die ICH bündelt die Aktivitäten der europäischen, amerikanischen und japanischen Zulassungsbehörden. Mit den ICH-Leitlinien wird eine bessere Harmonisierung in Interpretation und Anwendung technischer Richtlinien und Anforderungen an die Zulassung ermöglicht. Mit dem vereinheitlichten Format für die Einreichung von Zulassungsunterlagen - das Common Technical Document - werden international abweichende Zulassungsunterlagen und Bewertungen bei den verschiedenen Zulassungsbehörden vermieden.

Die Bewährungsprobe: 4 Phasen der klinischen Prüfung

Bevor ein Arzneimittel am Menschen geprüft werden darf, müssen Ergebnisse aus pharmakologisch-toxikologischen Untersuchungen nach den Richtlinien der Good Laboratory Practice (GLP) vorliegen [7].

Die klinische Prüfung eines Arzneimittels wird üblicherweise in vier Phasen unterteilt (Phase I bis IV) [8].

Phase I

In Phase-I-Studien wird ein Arzneistoff erstmals am Menschen angewendet, jedoch noch nicht an Patienten, die später damit behandelt werden sollen, sondern in der Regel nehmen daran junge gesunde Erwachsene teil, die sich freiwillig als Probanden zur Verfügung stellen. Nur in Ausnahmefällen werden solche Studien aus ethischen Gründen bereits bei Patienten durchgeführt. Eine solche Ausnahme betrifft beispielsweise die Prüfung von Zytostatika bei Patienten mit einer Krebserkrankung [9]. In der Regel handelt es sich um offene Studien mit Cross-over-Design.

In die Phase-I-Studien werden zwischen 20 und 80 gesunde Probanden eingeschlossen. Untersucht wird zum Beispiel, ob die im Tierexperiment beobachteten Wirkungen auch beim Menschen auftreten (Proof of Concept = PoC) und ob weitere Effekte zu beobachten sind. Unerwünschte Wirkungen werden sorgfältig analysiert, um das Risiko der neuen Substanz besser einschätzen zu können. Ferner werden pharmakokinetische Parameter analysiert und erste Daten zur Dosis-Wirkungs-Beziehung erhoben. Rechtfertigen die Ergebnisse der Phase-I-Studien eine weitere Untersuchung der Substanz, schließt sich die Phase II an [9, 10].

Phase II

In Phase-II-Studien wird ein neuer Arzneistoff - mit Ausnahme von Zytostatika - erstmals bei Patienten eingesetzt. In die Studien werden in der Regel zwischen 100 bis 800 stationäre Patienten mit der entsprechenden Erkrankung aufgenommen. Ziele der Phase-II-Studien sind eine erste Prüfung von Wirksamkeit und Verträglichkeit. Des weiteren werden Dosis-Wirkungs-Beziehungen ermittelt, die Dosierung optimiert und pharmakokinetische Parameter erhoben wie beispielsweise die Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung des Arzneistoffs. Der neue Arzneistoff wird in der Regel offen und nicht kontrolliert oder randomisiert-kontrolliert im Vergleich zu Plazebo oder einer Standardmedikation untersucht. Dabei soll eine vergleichbare oder überlegene Wirksamkeit nachgewiesen werden [9, 10]. In der Onkologie sind Phase-II-Studien oft auch einarmig [8]. Bei entsprechend positiven Befunden in Phase-II-Studien schließt sich die Phase III der klinischen Prüfung an.

Phase III

Ziel der Phase III der klinischen Prüfung ist der mathematisch-statistische Nachweis von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der neuen Substanz an mehreren 100 bis mehreren 1000 Patienten.

Meist werden diese Studien in mehreren Zentren (multizentrisch) und in mehreren Ländern bei stationären und ambulanten Patienten durchgeführt. Diese Studien müssen im Vergleich zu Plazebo oder zu einer Standardtherapie durchgeführt werden (=kontrollierte Studie).

Als Goldstandard gilt die randomisierte, kontrollierte doppelblinde klinische Studie. In Ausnahmefällen sind auch offene Studien möglich. Das heißt, die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einem Studienarm zugeteilt (randomisiert), der neue Arzneistoff wird im Vergleich zu Plazebo oder einer Standardtherapie geprüft (kontrolliert) und weder Arzt noch Patient wissen, wer die neue Substanz, das Standardmedikament oder Plazebo erhält (doppelblind).

Im Rahmen des Prüfplans müssen Kriterien für den Studienabbruch im Einzelfall und für die ganze Studie definiert sein. Mit vorher festgelegten Zwischenauswertungen (Interimsanalysen) wird sicher gestellt, dass deutliche Unterschiede in Wirksamkeit und Verträglichkeit rechtzeitig erkannt und geeignete Maßnahmen wie etwa ein Studienabbruch ergriffen werden können. Üblicherweise sind mindestens zwei voneinander unabhängige kontrollierte klinische Studien der Phase III für die Zulassung eines Arzneimittels erforderlich.

Sind die Ergebnisse der Phase-III-Studien positiv, kann der pharmazeutische Unternehmer bei der deutschen oder europäischen Zulassungsbehörde einen Antrag auf Zulassung des Arzneimittels stellen. Phase-III-Studien werden häufig auch als Zulassungsstudien bezeichnet. Korrekterweise handelt es sich aber um zulassungsrelevante Studien, weil für den Antrag auf Zulassung die Ergebnisse aller präklinischen und klinischen Prüfungen der Phasen I bis III bei den Zulassungsbehörden einzureichen sind. Der häufig zu lesende Begriff Pivotal-Studie bedeutet Schlüsselstudie (engl. pivotal trial).

Phase IV

Nach Zulassung und Markteinführung eines Arzneimittels werden in Phase-IV-Studien umfangreiche Informationen zu Sicherheit und Verträglichkeit, Wirksamkeit und ökonomischen Fragestellungen gesammelt. Dies geschieht in der Regel unter den Bedingungen der täglichen Praxis, die sich deutlich von den Bedingungen der Phase-II- und -III-Studien unterscheiden [9, 10].

Diese nicht-interventionellen Studien (NIS) folgen meist einem so genannten Beobachtungsplan. Dieser legt die zu beobachtende Fallzahl, die Auswertungsmethoden und die Beobachtungsfragen fest. Es gibt keine Vorgaben für die Behandlung der Patienten im Rahmen einer NIS, sie werden unter den Bedingungen der normalen Praxis behandelt. Dies ist wichtig, denn viele Faktoren, die in der täglichen Praxis eine Rolle spielen, wie Begleiterkrankungen, gleichzeitige Einnahme weiterer Arzneimittel oder Adhärenz können in klinischen Studien aufgrund enger Auswahlkriterien nicht berücksichtigt werden können.

Zu den NIS gehören z. B. Anwendungsbeobachtungen (AWB), Kohortenstudien, Fall-Kontroll-Studien, Register-Studien oder Post-Authorisation-Safety-Studien (PASS) [11].

Phase-IV-Studien in Form von Anwendungsbeobachtungen sind im AMG ausdrücklich vorgesehen, um beispielsweise bislang nicht entdeckte Risiken erkennen zu können. Oft liegt die Rate schwerer unerwünschter Wirkungen bei 1 : 10.000 oder 1 : 100.000 behandelten Patienten, was die Studienzahl in Phase-III-Studien bei weitem übersteigt. Dies macht die Bedeutung der so genannten Postmarketing Surveillance deutlich [10].

Neben Sicherheitsaspekten können in AWBs auch Parameter wie Lebensqualität, Behandlungsverlauf, Anwendungsverhalten oder Kosten unter Alltagsbedingungen untersucht werden.

Anwendungsbeobachtungen sind jedoch in der Aussagekraft häufig eingeschränkt, weil eine Kontrollgruppe fehlt. Zudem besteht die Gefahr, dass sie als Marketinginstrument missbraucht werden, um das neue Arzneimittel beim Arzt bekannt zu machen [10].

Welche Studientypen gibt es?

Interventionelle/nicht interventionelle
Prospektive/retrospektive
Kontrollierte/nicht kontrollierte
Randomisierte/nicht randomisierte
Offene/Blinde
Explorative/Konfirmatorische

Interventionelle Studien: An ausgewählte Patienten wird ein Arzneimittel ganz gezielt zu Prüfungszwecken gegeben, die Behandlungsstrategie ist im Prüfplan festgelegt.

Nicht interventionelle Studien (NIS): In der Regel wird ein bereits zugelassenes Arzneimittel im Rahmen einer Routinebehandlung verabreicht, ein vorab festgelegter Prüfplan existiert nicht [9].

Prospektive Studien: Zu Beginn der Studie wird festgelegt, welche Parameter geprüft und bis zu einem definierten Studienende untersucht werden.

Retrospektiven Studien: Daten werden nachträglich aus Behandlungsunterlagen oder durch Nachuntersuchungen gewonnen. Daraus werden Rückschlüsse auf erwünschte und/oder unerwünschte Wirkungen gezogen. Die Aussagekraft ist geringer als die der prospektiven Studien. Ergebnisse sind bei retrospektiven Studien allerdings rascher verfügbar.

Kontrollierte Studien: Sie vergleichen Wirksamkeit und Verträglichkeit des Prüfpräparats direkt mit einem Plazebo oder einer anderen Medikation.

Nicht kontrollierte Studien: In nicht kontrollierten Studien (z.B. in Anwendungsbeobachtungen) erhalten alle Patienten dasselbe Prüfpräparat. Die Aussagekraft der kontrollierten Studien ist sehr viel höher als die der nicht kontrollierten Studien.

Randomisierte Studien: Bei kontrollierten Studien sollen durch eine Zufallsverteilung (Randomisierung) auf Verum- und Kontrollgruppe Fehler durch bewusste oder unbewusste Auswahl von Patienten für eine der Gruppen vermieden werden.

Nicht randomisierte Studien: Die Patienten werden nicht durch das Zufallsprinzip einem Studienarm zugeteilt. Es besteht somit das Risiko, dass die Gruppen ungleich verteilt sind. So könnten in eine Gruppe mehr ältere oder schwerer erkrankte Patienten eingeschlossen werden als in die andere Gruppe. Dies schränkt die Aussagekraft der Studie ein.

Offene Studien: Arzt und Patient wissen, ob der Patient die Prüfsubstanz oder das Vergleichspräparat erhält.

Verblindete Studien: Bei einfachblinden Studien weiß nur der Arzt, welche Medikation der Patient erhält, bei doppelblinden Studien wissen weder Arzt noch Patient, welches Präparat eingesetzt wird. Die doppelblinde Studie liefert die zuverlässigsten und objektivsten Aussagen über erwünschte und unerwünschte Wirkungen eines Arzneimittels. Es gibt jedoch Arzneiformen oder auch unerwünschte Wirkungen die eine korrekte Verblindung nicht zulassen – wenn zum Beispiel eine starke Hautrötung durch eine Substanz auftritt.

Explorative Studien: Durch explorative Studien (Phase II) soll eine Hypothese gewonnen werden. Häufig dienen sie zur Vorbereitung einer weitergehenden Studie.

Konfirmatorische Studien: Konfirmatorische Studien (Phase III) dienen der Hypothesensicherung [9, 10].

Endpunkte in klinischen Studien – hart oder weich, primär oder sekundär

Endpunkten sind definierte Zielparameter einer klinischen Studie. Unterschieden wird zwischen so genannten harten und weichen Kriterien. Der härteste Endpunkt ist der Tod, weitere harte Endpunkte sind das Wiederauftreten einer Erkrankung (Rezidivrate) oder die Remission (der komplette Rückgang aller Erkrankungszeichen).

Als primärer Endpunkt wird in klinischen Studien das erstrangige Ziel der Studie bezeichnet. So kann beispielsweise die Überlebensrate oder die Häufigkeit eines Rezidivs als primärer Endpunkt definiert sein.

Die so genannten sekundären Endpunkte sind die zweitrangigen Ziele der Studie. Eine Studie, die nur in den sekundären Endpunkten einen Wirkungsnachweis erbracht hat, hat ihr Ziel nicht erreicht, denn das Erreichen eines sekundären Endpunktes gilt nicht als konfirmatorisch, sondern nur als Hypothesen-generierend.

Spezialfall Onkologie: Welcher Endpunkt sagt mehr aus - das Gesamtüberleben oder das progressionsfreie Überleben?

Das Gesamtüberleben (Overall survival, OS) gilt in klinischen Studien als härtest möglicher Endpunkt und damit als Goldstandard unter den Wirksamkeits-Endpunkten. Die Analyse des Gesamtüberlebens erfordert jedoch zum Teil lange Nachbeobachtungszeiten, die die Entwicklung neuer Substanzen verzögern können. Hinzu kommt, dass insbesondere bei der Untersuchung von Substanzen in der Erstlinientherapie von Krebserkrankungen die Patienten später mit weiteren Arzneimitteln behandelt werden, was es erschwert, den Effekts des zuerst eingesetzten Arzneistoffs auf das Gesamtüberleben zu beurteilen. Deshalb werden zunehmend andere Endpunkte gewählt, wie

progressionsfreies Überleben (Progression free survival – PFS),
krankheitsfreies Überleben (Disease free survival (DFS),
Ansprechrate (Response rate RR),
klinischer Nutzen,
Toxizität oder
vom Patienten berichteter Nutzen [11].

Beim Gesamtüberleben (OS) handelt es sich zwar um eine valide robuste klinische Messgröße, die auch mit dem vorrangigen Patientenwunsch korreliert. Andererseits muss es für den Arzt und für den Patienten im Verlauf der Erkrankung möglich sein, auf andere aktive Therapien zu wechseln. Dies wirkt sich auf das Gesamtüberleben und auch auf die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung aus, so dass der Effekt des zunächst untersuchten Arzneistoffs nur schwer eingeschätzt werden kann.

Das progressionsfreie Überleben ist ebenfalls eine valide, robuste klinische Messgröße. Ergebnisse zum PFS liegen rascher vor als zum OS und sie sind nicht beeinflusst durch Folgetherapien, vorausgesetzt die Therapie erfolgt bis zum Fortschreiten (Progression) der Erkrankung. Beim progressionsfreien Überleben als Endpunkt korreliert die Verbesserung der Symptomatik durch die Therapie in der Regel mit der Lebensqualität des Patienten.

Zunehmend akzeptieren auch die Zulassungsbehörden progressionsfreies Überleben und Ansprechrate als Endpunkte in zulassungsrelevanten klinischen Studien mit onkologischen Arzneimitteln.

Die Zulassungsbehörden verlangen das OS dann als primären Endpunkt, wenn das Verum voraussichtlich toxischer als das Vergleichspräparat ist, wenn keine anerkannten Therapien für die weitere Behandlung zur Verfügung stehen und wenn die Zeit von der Krankheitsprogression bis zum Tod voraussichtlich kurz ist. Wird ein anderer Endpunkt gewählt, muss dies begründet werden. Das PFS ist nach Ansicht der Zulassungsbehörden dann ein akzeptabler primärer Endpunkt, wenn weitere Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen, die eine Wirkung auf das OS haben können.

Registrierung klinischer Studien

Das International Council of Medical Journal Editors (ICMJE) hat im Jahr 2004 beschlossen, nur noch solche Studien zu publizieren, die von Beginn an in einem öffentlichen Register erfasst worden sind. Das soll sicherstellen, dass auch über Studien berichtet wird, die nicht zum erwarteten oder erwünschten Ergebnis geführt haben.

Studienregister sind beispielsweise:

www.Clinicaltrials.gov Studienregister der amerikanischen National Institutes of Health, das vom Department for Health and Human Services (DHHS) gemeinsam mit den National Institutes of Health (NIH) und der Food and Drug Administration (FDA) betrieben wird. In diesem Register können kostenfrei Studien registriert und Ergebnisse berichtet werden [12].
www.controlled-trials.com/ von Springer Science mit einem Identifizierungssystem für kontrollierte Studien [13]. Das ISRCTN-Register (International Standard Randomised Controlled Trial Number Register) ordnet jeder randomisierten klinischen Studie eine eindeutige Nummer zu [14].
https://eudract.ema.europa.eu/ EudraCT ist im Jahr 2004 auf der Grundlage der Richtlinie 2001/20/EG eingerichtet worden. In Deutschland muss nach der GCP-Verordnung eine geplante klinische Studie in EudraCT registriert werden [15].
https://drks-neu.uniklinik-freiburg.de/drks_web/ Im Internetportal des Deutschen Registers Klinischer Studien (DRKS) können deutsche Studien registriert und gesucht werden. Es ist seit Oktober 2008 als WHO-Primärregister anerkannt und erfüllt damit die Anforderungen des ICMJE [16].

bundesrecht.juris.de/amg_1976/
www.gesetze-im-internet.de/gcp-v/index.html
europa.eu/legislation_summa[...]ts/l22148_de.htm
www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html
ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm
www.ich.org
ec.europa.eu/enterprise/sectors/chemicals/documents/classification/laboratory-practice/
May, C., Statistische Prinzipien in der klinischen Prüfung von Arzneimitteln. Novartis-Medienakademie, Nürnberg, 31. März 2011.
Mutschler, E., et al., Arzneimittelwirkungen: Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie: WVG Wiss. Verlagsges. 2008.
Wehling, M., et al.,Klinische Pharmakologie. Thieme, Stuttgart 2011.
www.vfa.de/download/nis-arten-und-ziele.pdf
www.clinicaltrials.gov
www.controlled-trials.com
www.isrctn.org
https://eudract.ema.europa.eu/
https://drks-neu.uniklinik-freiburg.de/drks_web/

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