Graft-versus-Host-Disease: Ursachen, Diagnose, Therapie

Definition der GvHD

Die Graft-versus-Host-Disease (GvHD) ist eine immunologische Komplikation, die nach einer alloSZT auftritt, die beispielsweise bei Leukämien durchgeführt wird. Die transplantierten Immunzellen des Spenders erkennen das Gewebe (v.a. Haut, Schleimhäute) des Empfängers als fremd an, es kommt zu Abstoßungsreaktionen. Es wird zwischen einer akuten (aGvHD) und einer chronischen GvHD (cGvHD) unterschieden, die sich durch Zeitpunkt des Auftretens und klinische Merkmale unterscheiden.

Epidemiologie

Die GvHD tritt bei etwa 30-50% der Patient:innen auf, die eine alloSZT erhalten haben. Die akute GvHD entwickelt sich in der Regel innerhalb von 100 Tagen nach der Transplantation, während die chronische Form nach diesem Zeitraum auftritt oder eine Folge der akuten Variante sein kann. Die Inzidenz variiert stark in Abhängigkeit von Faktoren wie der genetischen Übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger, der Art der Transplantation und den verwendeten immunsuppressiven Maßnahmen. Auch Alter und Grunderkrankung der Patient:innen haben einen Einfluss auf die Entwicklung einer GvHD.

Pathogenese der GvHD: Gewebe wird als fremd erkannt

Bei der Pathogenese der GvHD spielen sowohl Spender-T-Lymphozyten als auch das Gewebe des Empfängers eine zentrale Rolle. Nach der Transplantation erkennen die T-Zellen des Spenders die Gewebe des Empfängers als fremd. Dies führt zur Aktivierung von Immunzellen, die wiederum proinflammatorische Zytokine freisetzen. Diese Zytokine verursachen Schädigungen in den Zielorganen, vor allem in der Haut, der Leber und im Magen-Darm-Trakt. Ein weiteres wichtiges Element in der Pathogenese ist die Schädigung von Gewebe während der der alloSZT vorangehenden Konditionierungstherapie, die das Risiko einer GvHD erhöht.

Klassifikation: GvHD unterteilt sich in akute und chronische Form

Die GvHD wird in 2 Hauptformen unterteilt, die akute und chronische GvHD.

• Akute GvHD (aGvHD): Diese tritt typischerweise innerhalb der ersten 100 Tage nach der Transplantation auf. Sie betrifft vor allem Haut und Schleimhäute (häufig im Magen-Darm-Trakt), Leber etc. Die Klassifikation der aGvHD erfolgt nach einem Staging-System, das den Schweregrad des Organschadens bestimmt.
• Chronische GvHD (cGvHD): Diese kann nach 100 Tagen oder auch erst Monate bis Jahre nach der Transplantation auftreten. Sie ähnelt in vielen Aspekten Autoimmunerkrankungen und kann verschiedene Organe betreffen, darunter Haut, Augen, Lunge und Schleimhäute. Die cGvHD wird als limitierte oder extensive Form eingestuft, abhängig vom Ausmaß der Organbeteiligung.

Symptomatik: je nach Organbefall und Schweregrad

Die Symptome der GvHD variieren je nach betroffenen Organen und dem Schweregrad der Erkrankung.

Akute GvHD (aGvHD):

Die Symptome der akuten GvHD werden nach einem Staging-System (Klassifikation der National Institutes of Health (NIH)) klassifiziert, das den Schweregrad der Organbeteiligung beschreibt:

Grad I: Mild, mit Hautausschlag, aber ohne wesentliche Beteiligung von Leber oder Darm.
Grad II: Hautausschlag plus eine leichte Leber- oder Darmbeteiligung.
Grad III: Schwerere Symptome mit moderatem Organbefall (Leber-Bilirubin über 6 mg/dL oder täglicher Durchfall über 1.500 ml).
Grad IV: Extrem schwerwiegende Symptome mit lebensbedrohlicher Organbeteiligung, einschließlich massiver Hautabschuppung oder massivem Darmverlust, was zu hypovolämischem Schock führen kann.

Typische Symptome sind ein makulopapulöser Hautausschlag, Gelbsucht aufgrund einer Leberbeteiligung und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Darmkrämpfe. In schweren Fällen kann die Darmschleimhaut so stark geschädigt sein, dass es zu blutigen Stühlen kommt. Der makulopapulöse Hautausschlag beginnt typischerweise an den Handflächen, Fußsohlen und im Bereich des Oberkörpers. Bei schwerer Beteiligung kann der Ausschlag den gesamten Körper betreffen und zu einer schmerzhaften Epidermolyse führen, wodurch sich auch das Infektionsrisiko erhöht. Eine Leberbeteiligung tritt bei etwa 50% der Patient:innen mit akuter GvHD auf, in Form einer Cholestase mit Ikterus.

Chronische GvHD (cGvHD)

Die Klassifikation der cGvHD erfolgt in 3 NIH-Kategorien:

Milde cGvHD

• Organbeteiligung: Die Krankheit betrifft ein oder 2 Organe oder Gewebe in mildem Ausmaß.
• Funktionsstörungen: Es bestehen keine oder nur geringe funktionelle Einschränkungen. Patient:innen können ihre täglichen Aktivitäten weitgehend ohne Einschränkungen ausführen.
• Häufig betroffene Organe: Haut (leichte Pigmentveränderungen, trockene Haut), Schleimhäute, Augen (milde Trockenheit).

Moderate cGvHD

• Organbeteiligung: Die Erkrankung betrifft 3 oder mehr Organe oder verursacht eine moderate Einschränkung der Organfunktion.
• Funktionsstörungen: Patient:innen haben eine moderate Beeinträchtigung ihrer Lebensqualität und sind bei alltäglichen Aktivitäten eingeschränkt.
• Typische Symptome: Erhebliche Hautveränderungen, trockene Augen und Schleimhäute, die den Einsatz von Tränenersatzmitteln oder Mundsprays erfordern, und moderate Einschränkungen der Lungenfunktion.

Schwere cGvHD

• Organbeteiligung: Es sind mehrere Organe betroffen oder es kommt zu schweren Funktionsstörungen in einem oder mehreren Organen.
• Funktionsstörungen: Patient:innen haben schwere Einschränkungen in ihrer Lebensqualität und benötigen möglicherweise Unterstützung bei alltäglichen Aktivitäten.
• Typische Symptome: Ausgedehnte Hautveränderungen, schwerwiegende Leberbeteiligung (erhöhte Leberwerte, Gelbsucht), Atemnot durch fortschreitende Lungenfibrose, oder schwere Muskel- und Gelenkkontrakturen.

Bei der chronischen Form treten Symptome ähnlich einer systemischen Autoimmunerkrankung auf. Dazu gehören Hautverhärtungen, Trockenheit der Augen und des Mundes, Atembeschwerden bei Lungenbeteiligung, sowie Muskel- und Gelenkbeschwerden.

cGvHD der Haut

Die chronische GvHD der Haut ist eine häufige und sichtbare Manifestation der Erkrankung, die sich durch verschiedene Symptome äußert. Sie kann zu Pigmentveränderungen, Hauttrockenheit, Juckreiz und einer Sklerodermie-ähnlichen Verhärtung führen, die die Beweglichkeit der betroffenen Hautbereiche einschränkt. In schwereren Fällen kann es zu Narbenbildung und Kontrakturen kommen, die auch die darunterliegenden Muskeln und Gelenke betreffen. Die Hautveränderungen können lokal begrenzt oder ausgedehnt sein und betreffen häufig Arme, Beine und den Oberkörper. Betroffene haben zudem ein erhöhtes Risiko für Hautinfektionen und -ulzera, was die Behandlung weiter erschwert.

cGvHD der Leber

Eine braune Verfärbung der Haut, insbesondere im Gesicht kann auf eine Beteiligung der Leber bei der chronischen GvHD hindeuten, insbesondere wenn sie von anderen Symptomen wie Gelbsucht (Ikterus) begleitet wird. Bei Leberbeteiligung kann es zu Hyperpigmentierungen kommen, die durch die Ablagerung von Bilirubin oder andere Stoffwechselveränderungen verursacht werden. Ein erhöhter Bilirubinspiegel führt häufig zu einem gelblichen Teint, aber bei fortschreitenden Veränderungen können auch dunklere, braune Verfärbungen auftreten. Laboruntersuchungen zeigen häufig erhöhte Werte von Enzymen wie ALT, AST und alkalischer Phosphatase. Müdigkeit und Schwäche können auf eine beeinträchtigte Leberfunktion hinweisen. Durch die Einlagerung von Gallensäuren in der Haut kann intensiver Juckreiz entstehen. Entzündungen im Magen-Darm-Trakt können zu Abdomenbeschwerden führen.

cGvHD am Auge

Eine cGvHD am Auge ist eine häufige Komplikation nach einer alloSZT und betrifft etwa 40-60% der Patient:innen. Typische Symptome sind Augentrockenheit (Keratokonjunktivitis sicca) mit erhöhter Lichtempfindlichkeit, Reizung und Rötung der Augen. Auch Bindehautentzündung (Konjunktivitis) kann auftreten, was zu Rötung, Schwellung und vermehrtem Tränenfluss führt. Durch die anhaltende Trockenheit und den Mangel an Tränenfilm kann es zu Erosionen oder Ulzera der Hornhaut kommen.
Eine cGvHD kann auch die Funktion der Meibomdrüsen, die den fetthaltigen Anteil des Tränenfilms produzieren, beeinträchtigen, was zu Lidfehlstellungen (z. B. Ektropium oder Entropium) führen kann. Auch Grüner Star (Glaukom) kann bei cGvHD auftreten, v.a. bei Patient:innen mit langfristiger Kortikosteroidtherapie.

cGvHD der Lunge

Die Lungenbeteiligung ist eine ernste Komplikation der chronischen GvHD und kann zu Bronchiolitis obliterans führen, einer entzündlichen Erkrankung der kleinen Atemwege. Diese führt zu Atemnot, chronischem Husten und einer Einschränkung der Lungenfunktion. Die Erkrankung ist fortschreitend und kann die Sauerstoffversorgung erheblich beeinträchtigen, wodurch Patienten im Alltag stark eingeschränkt werden.

cGvHD im Mund

Chronische GvHD kann zu schwerer Mundtrockenheit (Xerostomie) führen, da die Speicheldrüsen durch die Erkrankung beeinträchtigt werden. Dies verursacht Schluckbeschwerden, ein brennendes Gefühl im Mund und eine erhöhte Anfälligkeit für Karies und Infektionen. Die Mundtrockenheit kann das Essen und Sprechen erschweren und die Lebensqualität deutlich mindern.

cGvHD am Muskel

Muskelbeschwerden bei der chronischen Graft-versus-Host-Disease (cGvHD) äußern sich häufig in Form von Muskelschwäche, -schmerzen und Einschränkungen der Beweglichkeit. Diese Beschwerden werden durch entzündliche Prozesse und fibrotische Veränderungen in den Muskeln und umliegenden Geweben verursacht, die zu einer Verdickung und Verhärtung der Faszien führen können. Muskelkrämpfe hingegen sind oft auf andere Ursachen wie Elektrolytstörungen, Dehydrierung oder Überlastung der Muskulatur zurückzuführen und stehen nicht in direktem Zusammenhang mit den typischen pathophysiologischen Mechanismen der GvHD. Eine spezifische Form der Muskelbeteiligung bei cGvHD ist die sogenannte Sklerodermie-ähnliche Hautbeteiligung, die zu einer Verhärtung der Haut und des darunterliegenden Gewebes einschließlich der Muskeln führt. Dies kann Beweglichkeitseinschränkungen und Muskelsteifheit hervorrufen. Außerdem können entzündliche Myopathien, die mit Muskelschwäche und Muskelschmerzen einhergehen, Teil des Krankheitsbildes sein. Patienten mit chronischer GvHD können zusätzlich an Polymyositis leiden, einer entzündlichen Muskelerkrankung, die häufig in Verbindung mit der cGvHD auftritt. Die Symptome umfassen hierbei Muskelschmerzen, Schwäche und Entzündungen, die sich vor allem in den proximalen Muskelgruppen, wie den Oberarmen und Oberschenkeln, bemerkbar machen. Langfristig können diese Muskelbeschwerden die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen, da sie zu einem Verlust der Muskelkraft und der Funktionalität führen. Eine frühzeitige Diagnose und Therapie, einschließlich Physiotherapie und gezielter immunsuppressiver Behandlung, sind wichtig, um die Auswirkungen auf die Muskelfunktion zu minimieren.

Diagnostik

Die Diagnose der GvHD beginnt mit der genauen Erfassung klinischer Symptome wie Hautausschläge, Gelbsucht oder Durchfall, die Hinweise auf betroffene Organe geben. Darauf folgen Laboruntersuchungen. Eine Biopsie von Haut, Darm oder Leber bestätigt oft die Diagnose, indem sie Entzündungszellen und Gewebeschäden nachweist: Histopathologisch zeigen sich häufig inflammatorische Zellinfiltrate und Gewebeschäden. Neben Symptomen wie Hautausschlag und Gelbsucht geben Laborparameter wertvolle Hinweise. Ein erhöhter CRP-Wert weist auf eine Entzündung hin, während Eosinophilie eine Immunreaktion signalisiert. Zusätzlich liefern Leberwerte (ALT, AST, Bilirubin), Kreatinin und Laktatdehydrogenase (LDH) wichtige Informationen über Organbeteiligungen. Marker für entzündliche Aktivität, wie IL-2R und TNF-α, unterstützen das Monitoring. Diese Tests ermöglichen es, frühzeitig zu reagieren, selbst wenn Patient:innen asymptomatisch sind, und so die Behandlung zeitgerecht anzupassen.

Therapie

Die Behandlung der GvHD konzentriert sich auf die Unterdrückung der Immunantwort des Spenders gegen den Empfänger. Die Therapie erfolgt typischerweise in 3 Stufen:

• Glukokortikoide: Prednison ist das Mittel der ersten Wahl und wird bei den meisten Patient:innen eingesetzt.
• Weitere Immunsuppressiva: Für die systemische Immunsuppression bei GvHD sind Tacrolimus und Cyclosporin die Calcineurin-Inhibitoren der Wahl, da sie eine starke und systemische immunsuppressive Wirkung entfalten. Wenn auf Calcineurin-Inhibitoren bzw. Glukokortikoide kein ausreichendes Ansprechen erfolgt oder diese nicht vertragen werden, kommen auch JAK-Inhibitoren wie Ruxolitinib oder mTOR-Inhibitoren wie Sirolimus oder Everolimus zum Einsatz. Der JAK1/2-Inhibitor blockiert gezielt die Signalwege, die an der Entzündung und Aktivierung von Immunzellen beteiligt sind und ist besonders wirksam bei steroidrefraktärer akuter und chronischer GvHD.
• Zelluläre Therapien: Bei therapierefraktären Fällen sind Zelltherapien, wie regulatorische T-Zellen oder mesenchymale Stromazellen, ein vielversprechender Ansatz (siehe weiter unten).

Steroidrefraktäre aGvHD oder cGvHD

Die Graft-versus-Host-Disease (GvHD) wird als steroidrefraktär bezeichnet, wenn sie nicht auf die Behandlung mit Glukokortikoiden anspricht. Dies bedeutet in der Regel, dass es innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Beginn der hochdosierten Steroidtherapie zu keiner Besserung kommt oder dass sich die Symptome verschlimmern. Auch ein Fortschreiten der GvHD bei der Reduktion der Steroiddosis oder das Auftreten schwerer Nebenwirkungen, die eine Fortsetzung der Steroidtherapie unmöglich machen, fallen unter diese Definition.

Prophylaxe: Passender Spender, Immunsuppressiva, T-Zell-Depletion

Die Prophylaxe der GvHD umfasst mehrere Strategien.

Präventive Gabe von Immunsuppressiva

Die präventive Gabe von Immunsuppressiva wie Methotrexat oder Ciclosporin beginnt bereits vor der Transplantation und wird über mehrere Monate fortgeführt. So wird Methotrexat (MTX) zur Prävention der GvHD in der Regel als kurze intravenöse Infusion über 15 bis 30 Minuten verabreicht, in den ersten Tagen nach der Transplantation. Die Gabe erfolgt in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, um die Aktivität der T-Zellen zu hemmen und das Risiko einer GvHD zu verringern.

Selektion passender Spender

Für die Spenderwahl bei einer allogenen Stammzelltransplantation ist die HLA-Kompatibilität, d.h. die Übereinstimmung der humanen Leukozytenantigene (HLA) der wichtigste Faktor, um das Risiko einer Graft-versus-Host-Disease (GvHD) zu minimieren. Neben HLA-A, -B und -DRB1 werden oft auch weitere HLA-Merkmale wie HLA-C und HLA-DQ berücksichtigt. Weitere wichtige Merkmale sind das Alter, der Gesundheitszustand und das Geschlecht des Spenders. Insbesondere eine weibliche Spenderin für einen männlichen Empfänger kann ein höheres Risiko für GvHD darstellen, vor allem wenn die Spenderin bereits Schwangerschaften hatte, da sie möglicherweise H-Y-Antikörper gegen männliche Antigene entwickelt hat. Die Blutgruppe hingegen spielt bei der Spenderwahl für eine allogene Stammzelltransplantation tatsächlich eine untergeordnete Rolle. Möglicherweise erleichtert die gleiche Blutgruppe bei Spender:in und Empfänger:in die Verträglichkeit, da es weniger Komplikationen bei der Umstellung der Blutgruppen geben kann, da der Empfänger/die Empfängerin nach der Transplantation die Blutgruppe des Spenders hat. Dennoch bleibt die HLA-Kompatibilität der wichtigste Faktor.

Depletion von T-Zellen

Die Depletion von T-Zellen im Transplantat ist eine Technik zur Reduktion der Zahl alloreaktiver T-Zellen, die das Risiko einer Graft-versus-Host-Disease (GvHD) senken kann. Dabei werden T-Zellen, die für die Immunreaktion gegen den Empfänger verantwortlich sind, vor der Transplantation aus dem Transplantat entfernt oder reduziert. Diese Methode kann die Wahrscheinlichkeit einer GvHD verringern, da weniger reaktive T-Zellen in den Körper des Empfängers gelangen. Allerdings kann eine vollständige Depletion das Risiko für Rückfälle der zugrundeliegenden Erkrankung erhöhen, da die „Graft-versus-Tumor“-Wirkung ebenfalls abgeschwächt wird. Die T-Zell-Depletion wird oft in Kombination mit anderen Immunsuppressiva durchgeführt, um ein optimales Gleichgewicht zwischen Wirksamkeit und Sicherheit zu erreichen. Zu den häufig eingesetzten Methoden zählen Antikörpervermittelte Selektion, Magnetische Zellseparation sowie Durchflusszytometrie. Durch diese Verfahren bleiben andere, möglicherweise vorteilhafte Immunzellen erhalten, während die alloreaktiven T-Zellen entfernt werden.

Eine sorgfältige Überwachung der Betroffenen in den ersten Monaten nach der Transplantation ist entscheidend, um das Risiko einer GvHD frühzeitig zu erkennen und zu mindern.

Nachsorge bei GvHD

Die Nachsorge bei GvHD ist entscheidend für die langfristige Kontrolle der Erkrankung und die Verhinderung von Rückfällen. Patient:innen benötigen ein regelmäßiges Monitoring der Organfunktionen, insbesondere der Lunge, Leber und Nieren. Haut- und Schleimhautpflege sowie physiotherapeutische Maßnahmen und Kraft- und Ausdauertraining spielen eine wichtige Rolle, um die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen und eine enge Abstimmung mit spezialisierten Zentren/Ambulanzen sind unerlässlich.

Eine sorgfältige Überwachung nach einer Stammzelltransplantation umfasst detaillierte und regelmäßige Kontrollen, um frühe Anzeichen einer GvHD zu erkennen und sofort zu behandeln. Dies beinhaltet:

• Wöchentliche klinische Untersuchungen in den ersten 100 Tagen, um Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautveränderungen oder Organsymptomen zu identifizieren.
• Laboruntersuchungen wie Blutbild, Leber- und Nierenfunktionstests und Entzündungsmarker, die häufig (wöchentlich bis monatlich) durchgeführt werden, um Organbeteiligungen zu erkennen.
• Spezifische Diagnostik bei Symptomen: Lungenfunktionstests bei Atembeschwerden, Ultraschall bei Bauchschmerzen oder Endoskopie bei gastrointestinalen Beschwerden, um GvHD-Beteiligungen differenziert zu bewerten.
• Medikamentenanpassungen: Bei ersten Anzeichen einer GvHD erfolgt eine sofortige Anpassung der Immunsuppression (häufig Glukokortikoide oder Calcineurin-Inhibitoren), um die Entzündung zu kontrollieren.
• Langzeitnachsorge nach der akuten Phase, in der auch psychosoziale Unterstützung und physiotherapeutische Maßnahmen zur Behandlung von GvHD-bedingten Einschränkungen angeboten werden.

Prognose

Die Prognose der GvHD hängt stark von der Schwere der Erkrankung und dem Ansprechen auf die Therapie ab. Während leichtere Formen gut auf die Behandlung ansprechen, sind schwere Verläufe oft mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Besonders die chronische GvHD kann zu langfristigen Komplikationen führen, die die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. Dank der Fortschritte in der Therapie ist die Überlebensrate jedoch in den letzten Jahren gestiegen.

Fortschritt in der GvHD-Therapie: Innovative Ansätze und weitere wichtige Aspekte

Neue therapeutische Ansätze bei GvHD

Die Standardtherapie der GvHD besteht nach wie vor in der Gabe von Glukokortikoiden und Immunsuppressiva. Diese Behandlung zielt darauf ab, die Immunantwort zu unterdrücken, um den Schaden an den Organen zu minimieren. Doch gerade bei therapierefraktären Fällen, also solchen, die auf herkömmliche Behandlung nicht ansprechen, besteht ein dringender Bedarf an innovativen Ansätzen. Mehrere klinische Studien untersuchen derzeit die Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren und anderen Biologika, die die allogene Reaktion des Immunsystems beeinflussen sollen. Die Forschung zur GvHD zielt verstärkt auf die Entwicklung zielgerichteter Therapien ab, die spezifische Signalwege anvisieren, die an der Entstehung der GvHD beteiligt sind. Diese innovativen Ansätze nutzen Immunmodulatoren und Biologika in Kombination, um die Immunreaktion präzise zu steuern und so die Nebenwirkungen der Behandlung zu reduzieren. Neben JAK-Inhibitoren, die gezielt die Janus-Kinase-Signalwege unterbrechen, sind dies auch monoklonale Antikörper, die bestimmte Zytokine neutralisieren. Diese Strategien bieten Potenzial für gezieltere und wirksamere Behandlungen, die das Risiko für Nebenwirkungen minimieren und gleichzeitig eine stärkere Immuntoleranz fördern.

Einige dieser Therapien befinden sich in klinischen Studien, die das langfristige Potenzial dieser Ansätze untersuchen. So könnten CAR-T-Zellen oder regulatorische T-Zellen in Zukunft eine gezielte Modulation der Immunantwort ermöglichen und die Behandlung der GvHD grundlegend verändern.Auch die Gentherapie wird als potenzieller Ansatz erforscht, um die GvHD langfristig zu verhindern, indem die T-Zellen des Spenders genetisch modifiziert werden. Ärzte sollten sich über neue Entwicklungen auf dem Laufenden halten und ihre Patienten bei der Teilnahme an klinischen Studien unterstützen, da diese oft die besten Erfolgsaussichten für Patienten mit therapierefraktärer GvHD bieten. Neben der Standardtherapie mit Glukokortikoiden und Immunsuppressiva stehen zunehmend JAK-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren zur Verfügung. Auch zelluläre Therapien wie regulatorische T-Zellen und mesenchymale Stromazellen sind vielversprechend:

JAK-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren

Eine der vielversprechendsten neuen Entwicklungen ist der Einsatz von JAK-Inhibitoren. Diese Medikamente blockieren die Signalwege, die an der Immunantwort beteiligt sind, und haben bei Patienten mit steroidresistenter GvHD positive Ergebnisse gezeigt. Ruxolitinib, ein Vertreter dieser Substanzklasse, hat sich als wirksam erwiesen und ist mittlerweile zugelassen für die Behandlung der steroidrefraktären akuten und chronischen GvHD.

Auch mTOR-Inhibitoren wie Sirolimus werden zunehmend als Teil der GvHD-Therapie eingesetzt. Diese Wirkstoffe wirken sowohl entzündungshemmend als auch immunsuppressiv, und ihre Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren kann den Behandlungserfolg verbessern, insbesondere bei schwer zu behandelnden Fällen.

Zelluläre Therapien

In der modernen GvHD-Therapie kommen auch zelluläre Ansätze zunehmend zum Einsatz. Ein vielversprechender Ansatz ist die Verwendung von mesenchymalen Stromazellen (MSCs). Diese Zellen wirken immunmodulierend und können in schweren Fällen von GvHD das entzündliche Geschehen dämpfen. Bisherige Studien zeigen vielversprechende Resultate, insbesondere bei Patienten mit therapierefraktärer GvHD. Ebenfalls experimentell sind regulatorische T-Zellen (Tregs), die gezielt zur Modulation der Immunantwort eingesetzt werden. Diese Zellen helfen dabei, die Balance zwischen entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Reaktionen wiederherzustellen und könnten in Zukunft eine bedeutende Rolle in der GvHD-Therapie spielen. Zelltherapien wie regulatorische T-Zellen (Tregs) und mesenchymale Stromazellen (MSCs) stellen vielversprechende Ansätze für die Behandlung von therapierefraktären Fällen der chronischen und akuten Graft-versus-Host-Disease (GvHD) dar. Diese innovativen Therapien bieten eine neue Möglichkeit zur Immunmodulation, insbesondere bei Patienten, die nicht auf herkömmliche Behandlungen wie Glukokortikoide und Immunsuppressiva ansprechen.

Regulatorische T-Zellen (Tregs)

Regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen eine zentrale Rolle bei der Kontrolle und Dämpfung von überaktiven Immunreaktionen, wie sie bei der GvHD auftreten. Tregs sind eine spezielle Subpopulation von T-Zellen, deren Hauptfunktion darin besteht, die Immunantwort zu regulieren und Autoimmunreaktionen zu unterdrücken. In der GvHD entsteht die Erkrankung durch die alloreaktive Reaktion von Spender-T-Zellen gegen das Gewebe des Empfängers. Tregs können diese Reaktion abschwächen, indem sie die Aktivität von Effektor-T-Zellen, die die Gewebe angreifen, hemmen. In therapierefraktären Fällen wird durch die Infusion von ex vivo expandierten Tregs versucht, das Gleichgewicht im Immunsystem wiederherzustellen und so die GvHD zu kontrollieren. Die Ergebnisse klinischer Studien sind vielversprechend, insbesondere bei der Reduktion der Schwere der GvHD, ohne die gewünschte Graft-versus-Tumor-Reaktion zu beeinträchtigen, die für die Krebsbekämpfung nach Transplantationen wichtig ist.

Mesenchymale Stromazellen (MSCs)

Mesenchymale Stromazellen (MSCs) sind multipotente Zellen, die vor allem aus Knochenmark, Fettgewebe oder Nabelschnurblut gewonnen werden. Sie haben einzigartige immunmodulatorische Eigenschaften, die sie besonders geeignet machen, um die Entzündungsprozesse bei GvHD zu unterdrücken. Die Wirksamkeit von MSCs beruht auf ihrer Fähigkeit, das Immunsystem zu regulieren, indem sie die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine verringern und die Differenzierung von T-Zellen beeinflussen. Klinische Studien mit MSCs haben gezeigt, dass sie insbesondere bei Patienten mit steroidrefraktärer GvHD eine Verbesserung der Symptome erzielen können. MSCs bieten den Vorteil, dass sie nicht nur immunmodulatorisch wirken, sondern auch die Gewebeheilung fördern können, was für Patienten mit schweren Organbeteiligungen von großer Bedeutung ist.

Langzeitfolgen und Lebensqualität bei chronischer GvHD

Während akute GvHD oft gut behandelbar ist, stellt die chronische GvHD eine erhebliche Herausforderung dar. Die Lebensqualität der betroffenen Patient:innen wird durch eine Vielzahl von Faktoren eingeschränkt, darunter Hautveränderungen, chronische Schmerzen, Atemnot und Schleimhautprobleme. In vielen Quellen wird die Langzeitnachsorge oft nur oberflächlich erwähnt, obwohl sie für die Prognose der Patient:innen von entscheidender Bedeutung ist.

Haut und Schleimhäute

Chronische Hautveränderungen wie Verhärtungen, Pigmentstörungen und Narbenbildung sind häufige Langzeitfolgen. Diese führen nicht nur zu physischen Beschwerden, sondern auch zu psychosozialen Belastungen. Die intensive Pflege der betroffenen Hautareale ist notwendig, um die Beschwerden zu lindern und Infektionen vorzubeugen. Ähnlich ist es bei Schleimhäuten, insbesondere in Mund und Augen, die bei chronischer GvHD oft austrocknen und Schmerzen verursachen.

Funktionseinschränkungen und Rehabilitation

Chronische GvHD kann auch die Lunge betreffen und zu schwerer Atemnot führen, was die Belastungsfähigkeit und Lebensqualität erheblich einschränkt. Diese Patient:innen benötigen regelmäßige Lungenfunktionsprüfungen und eine angepasste physiotherapeutische Behandlung. Die langfristige Kontrolle der Symptome durch regelmäßige ärztliche Überwachung und Rehabilitation ist entscheidend, um die Lebensqualität zu erhalten und Komplikationen zu verhindern.

Psychosoziale Aspekte: Fehlender Fokus bei Patientenerfahrungen

Ein Aspekt, der wenig beleuchtet wird, sind die psychosozialen Belastungen, die durch die GvHD und ihre Therapie entstehen. Viele Patient:innen leiden unter anhaltenden körperlichen Einschränkungen, die zu sozialen Rückzügen und psychischen Belastungen führen. Angstzustände, Depressionen und posttraumatische Belastungsstörungen sind keine Seltenheit, werden aber oft nicht adäquat adressiert. Eine ganzheitliche Betreuung der Patient:innen sollte psychosoziale Unterstützung durch Psycholog:innen oder Sozialarbeitende beinhalten, um die mentalen und emotionalen Herausforderungen der Krankheit zu bewältigen. Solche Interventionen tragen dazu bei, die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern und ihnen zu helfen, den Alltag trotz der Krankheit zu bewältigen.
 

FAQ zu GvHD

Ist die GvHD heilbar? Die GvHD ist oft behandelbar, aber nicht immer heilbar. Bei manchen Betroffenen kann die Krankheit komplett verschwinden, bei anderen bleibt sie bestehen oder kommt zurück. Der Erfolg der Behandlung hängt vom Schweregrad und der Art (akut oder chronisch) der GvHD ab. Wie lange kann eine GvHD auftreten? Eine GvHD kann unterschiedlich lange anhalten. Die akute GvHD (aGVHD) tritt in den ersten 100 Tagen nach der Transplantation auf. Die chronische GvHD (cGvHD) kann Monate bis Jahre nach der Transplantation auftreten und auch über einen langen Zeitraum andauern. Manche Betroffene haben lebenslang mit der chronischen Form zu kämpfen, während sie bei anderen mit der Zeit abklingen kann. Wie macht sich die GvHD bemerkbar? Die GvHD kann sich durch verschiedene Symptome bemerkbar machen, je nachdem, welche Organe betroffen sind:   Haut: Rötung, Ausschlag, Juckreiz oder Schuppung. Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit. Leber: Gelbfärbung der Haut und Augen (Gelbsucht), dunkler Urin. Mund und Augen: Trockenheit, Schmerzen oder Entzündungen. Lunge: Reizhusten und Atemnot Muskeln: Muskelschwäche, Muskelschmerzen und Einschränkungen der Beweglichkeit Die Symptome können von mild bis schwer reichen und sowohl bei akuter als auch chronischer GvHD auftreten. Welche neuen Therapiemöglichkeiten gibt es bei GvHD? Neben der Standardtherapie mit Glukokortikoiden und Immunsuppressiva stehen zunehmend JAK-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren zur Verfügung. Auch zelluläre Therapien wie regulatorische T-Zellen und mesenchymale Stromazellen sind vielversprechend. Wie beeinflusst GvHD die Lebensqualität? Chronische GvHD kann die Lebensqualität stark beeinträchtigen, insbesondere durch Hautveränderungen, Atemprobleme und Gelenkbeschwerden. Regelmäßige Nachsorge und Rehabilitation sind wichtig, um die Lebensqualität zu erhalten. Gibt es neue Forschung zu GvHD? Ja, viele klinische Studien befassen sich derzeit mit der Erforschung neuer Biologika und Immuntherapien. Ärzte sollten sich über diese Entwicklungen informieren, um die bestmögliche Behandlung anzubieten.