Biomarker | Beiträge ab Seite 15

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind sowohl aus diagnostischer als auch aus therapeutischer Sicht eine große Herausforderung. Die entwickelten Risiko-Scores, wie der IPSS (International Prognostic Scoring System) und der IPSS-R (International Prognostic Scoring System-Revised), ermöglichen eine Einschätzung hinsichtlich der Prognose der Patienten in Hinblick auf das Gesamtüberleben sowie des Risikos des Übergangs in eine akute myeloische Leukämie (AML). Zudem führen moderne molekulare Methoden seit einigen Jahren zu einer verbesserten Diagnostik der MDS. Aufgrund des Patientenkollektivs mit meist fortgeschrittenem Alter und einhergehender Multimorbidität stellt das Management der Therapie eine komplexe Herausforderung im klinischen Alltag dar. Als Therapiegrundlage bei Niedrigrisiko-MDS gilt im Wesentlichen die supportive Therapie, die sowohl Transfusionen als auch die bedarfsweise Gabe von Antibiotika sowie die suffiziente Behandlung von Begleiterkrankungen einschließt. Gleichzeitig bieten neue Substanzen erfolgsversprechende alternative Therapieoptionen, welche im Folgenden näher erläutert werden.

Die Rolle der PARP-Inhibition in der Therapie des Ovarialkarzinoms entwickelt sich derzeit mit großer Dynamik. Für die Erhaltungstherapie des Platin-sensiblen high-grade serösen Ovarialkarzinomrezidivs steht mit Niraparib (Zejula^®) ein PARP-Inhibitor zur Verfügung, der unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus eingesetzt werden kann. Mittlerweile gibt es auch vielversprechende erste Daten zur Kombination von Niraparib mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab beim Platin-resistenten Ovarialkarzinomrezidiv. Relevante Aspekte in der Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs und aktuelle Daten zu Niraparib wurden auf einem Symposium von Tesaro Bio im Rahmen der 27. Wissenschaftlichen Tagung der Österreichischen Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) 2018 unter dem Vorsitz von Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Innsbruck, vorgestellt. Marth präsentierte auch den Fallbericht einer Patientin mit rezidiviertem Ovarialkarzinom ohne BRCA-Mutation, die sich seit über 3 Jahren unter Erhaltungstherapie mit Niraparib in kompletter Remission befindet.

Das 6. Gipfelstürmer-Symposium bot dieses Jahr wieder ein breitgefächertes Programm. Neben den wichtigsten Empfehlungen aktueller Konsensuskonferenzen, Highlights vom San Antonio Breast Cancer Symposium 2017 und der Vorstellung der in Deutschland geplanten und laufenden Studien diskutierten Referenten und Teilnehmer – zum Teil durchaus kontrovers – über zukunftsweisende Trends und Standards in der Therapie des Mammakarzinoms.

Das Adenokarzinom des Pankreas hat von allen onkologischen Erkrankungen die schlechteste Prognose und gehört zu den Karzinomen mit der höchsten krebsspezifischen Mortalität. Aufgrund der unspezifischen klinischen Symptomatik und aggressiven Tumorbiologie erfolgt die Diagnosestellung bei der Mehrheit der Patienten erst in einem fortgeschrittenen Stadium. Bei inoperablen und metastasierten Tumoren führt eine palliative Chemotherapie zu einer Verlängerung der Überlebenszeit und Verbesserung der Lebensqualität (1). Zugelassene Substanzen in der palliativen Erstlinientherapie sind Gemcitabin alleine oder in Kombination mit nab-Paclitaxel oder Erlotinib, zusätzlich steht die Kombinationschemotherapie FOLFIRINOX zur Verfügung (Abb. 1). Die Fortschritte in der Diagnostik und Therapie des Pankreaskarzinoms haben bisher nur in kleinen Subgruppen zu einer Senkung der Sterblichkeit geführt (2). Eine Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten durch personalisierte Therapiestrategien und die Erforschung prädiktiver Biomarker könnten zukünftig zur Verbesserung der Prognose beitragen.

Bei der Late-Breaking-Abstract-Session im Rahmen des Jahrestreffens der Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (SGO) im März 2018 in New Orleans, USA, wurden spannende neue Daten zur Kombination von PARP- mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim Ovarialkarzinomrezidiv vorgestellt. In diesen chemotherapiefreien Kombinationen liegt der Weg in die Zukunft, so internationale Experten beim Kongress. Zahlreiche Studien sind derzeit in Planung, haben bereits begonnen oder können schon erste Daten vorweisen. Sowohl die wissenschaftlichen Hintergründe als auch Kostenaspekte wurden diskutiert.

Die Prognose der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) fällt individuell sehr unterschiedlich aus. Die Stadieneinteilung erfolgt nach der Binet- oder Rai-Klassifikation. Darüber hinaus stehen unzählige Biomarker zur Verfügung. Die Erstlinientherapie sollte von der CLL-Ursprungszelle (IGHV-Status), sowie von genetischen (p53) und klinischen Faktoren abhängig gemacht werden. Die Chemo-Immuntherapie ist weiterhin der Goldstandard bei p53-kompetenten CLL-Patienten. Hochrisiko-Patienten mit einem p53-Funktionsverlust sollten eine B-Zell-Rezeptor (BCR)-gerichtete
Erstlinientherapie erhalten. Bei Patienten mit unmutiertem IGHV-Status sollte ebenfalls eine BCR-gerichtete Erstlinien-therapie als Alternative zur Chemo-Immuntherapie diskutiert werden.

Die klinische Stadieneinteilung nach Binet oder Rai ist die wichtigste Methode zur Prognoseabschätzung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Im frühen asymptomatischen Stadium Binet A besteht keine Therapieindikation, die abwartende Beobachtung ist der Goldstandard. Neuere Prognosemodelle integrieren genetische, molekulare, labor-chemische und klinische Risikofaktoren unabhängig vom Stadium der Erkrankung. Nur innerhalb von klinischen Studien sollte eine vorzeitige Therapie bei CLL-Patienten im frühen Stadium mit ungünstiger Prognose getestet werden. Durch die vorzeitige Chemo-/Chemo-Immuntherapie konnte zwar ein längeres PFS und eine Verzögerung der Sekundärtherapie gezeigt werden, ein Überlebensvorteil für Hochrisiko-Patienten blieb jedoch aus. Die Therapielandschaft der CLL ist im Umbruch und wandelt sich von einer relativ einheitlichen Chemo-Immuntherapie zu einer gezielten, an die individuellen Risikofaktoren des Patienten angepasste Therapie. Ob eine gezielte Therapie bei entsprechendem Risikoprofil einen Überlebensvorteil für frühzeitig behandelte Patienten bringt, wird in laufenden Studien untersucht.

Bis zu 40% der Patienten mit schwerer Neutropenie, die länger als 10 Tage anhält, entwickeln Lungenkomplikationen. Da diese häufig mit Fieber und Erhöhung des C-reaktiven Proteins oder anderen Entzündungszeichen assoziiert sind, werden sie meist als Lungenentzündung behandelt. Die Differentialdiagnosen sind jedoch vielfältig und ein verursachender Erreger bleibt in den meisten Fällen unbekannt. Pulmonale Nebenwirkungen durch zytotoxische Behandlung oder Lungenbeteiligung durch die zugrundeliegende maligne Erkrankung müssen immer berücksichtigt werden und können bei ausgewählten Patienten Gründe für invasive diagnostische Verfahren liefern. Pneumocystis jirovecii (bei Patienten ohne Cotrimoxazol-Prophylaxe), multiresistente Gram-negative Aerobier, Mykobakterien oder respiratorische Viren können beteiligt sein. Hochrisiko-Patienten können mit Fadenpilzen wie Aspergillus species (spp.) infiziert sein, aber diese Infektionen werden selten nachgewiesen, bevor die Behandlung begonnen wird. Mikroorganismen, die aus Blutkulturen, bronchoalveolärer Lavage oder Atemwegssekreten isoliert werden, müssen hinsichtlich ihrer kausalen Relevanz kritisch interpretiert werden, insbesondere wenn Kulturen Koagulase-negative Staphylokokken, Enterokokken oder Candida spp. ergeben. Nicht-kulturbasierte Diagnostik zum Nachweis von Aspergillus-Galactomannan, Beta-D-Glucan oder DNA aus Blut, bronchoalveolärer Lavage oder Gewebeproben kann die Diagnose erleichtern, muss aber immer im Kontext von klinischen und bildgebenden Befunden interpretiert werden. Die systemische antimykotische Behandlung, die in Kombination mit Breitband-Antibiotika verabreicht wird, verbessert das klinische Ergebnis, insbesondere wenn sie präemptiv begonnen wird. Cotrimoxazol bleibt die erste Behandlungsoption für die Pneumocystis-Pneumonie, während die Cytomegalievirus-Pneumonie in den meisten Fällen auf Ganciclovir oder Foscarnet anspricht. Auch bei schwerer respiratorischer Insuffizienz kann bei entsprechender intensiver Therapie das klinische Ergebnis erfolgreich sein.

Die Aufhebung der Blockade der T-Zell-Antwort, vermittelt durch PD-1 (programmed death receptor 1) und seinen Liganden PD-L1 (programmed death receptor ligand 1), erzielt beeindruckende klinische Erfolge beim Lungenkarzinom, Melanom und einigen anderen soliden Tumoren. Objektive Ansprechraten bis 19% zeigen jedoch, dass die überwiegende Mehrheit aller Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) kein initiales Ansprechen auf eine PD-1- oder PD-L1-gerichtete Monotherapie generieren kann. Kombinationen eines Anti-PD-1-Antikörpers mit Chemotherapie konnten hingegen die Gesamtansprechrate (ORR) auf bis zu 78% in der PD-L1-positiven Subgruppe erhöhen. Im Gegensatz zu anderen malignen Erkrankungen, welche zahlreiche Neoantigene exprimieren, stehen dem Therapieerfolg primäre Resistenzmechanismen gegenüber. In dieser Übersicht diskutieren wir aktuelle Ergebnisse sowie Grundlagen und Strategien zur Überwindung primärer Resistenzen gegenüber Immun-Checkpoint-Therapien beim TNBC.

Die Veranstaltung eines Satellitensymposiums durch die DGFIT im Rahmen des alljährlichen Urologischen Winterworkshops in Leogang/Österreich hat bereits Tradition. Auch in diesem Jahr präsentierten hochkarätige ReferentInnen therapeutische und diagnostische Innovationen mit besonderem Fokus auf das Thema der Checkpoint-Inhibition beim Nierenzell- und Urothelkarzinom. Das Symposium fand unter der Leitung von Frau Prof. Dr. Edith Huland, Hamburg, Prof. Dr. Michael Siebels, München, und Prof. Dr. Hans Heinzer, Hamburg, statt. Im Anschluss an die Veranstaltung wurde der jährlich vergebene Wissenschaftspreis der DGFIT (dotiert mit 2.000 €) an Frau Prof. Mascha Binder, Med. II am UKE Hamburg, verliehen, die im Rahmen eines kurzen Vortrages ihre Forschungsprojekte darstellte.

Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom bereits als Standard etabliert, bietet die immunonkologische Therapie jetzt auch für Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) neue Perspektiven.

Das Osteosarkom stellt den häufigsten primären malignen Knochentumor im Kindes- bzw. Jugendalter dar und manifestiert sich am häufigsten an den Metaphysen langer Röhrenknochen, deren Befall sich klinisch meist durch lokale Symptome äußert. Eine weitere Inzidenz-Häufung zeigt sich im fortgeschrittenen Lebensalter, d.h. es liegt eine bimodale Altersverteilung vor. Eine Metastasierung besteht zum Diagnosezeitpunkt bereits bei ca. einem Fünftel der Patienten und betrifft am häufigsten die Lunge. Die Überlebensrate von Patienten mit High-grade-Osteosarkom hat sich seit der Einführung der zusätzlichen systemischen Chemotherapie trotz verschiedenster Versuche der Dosisintensivierung und Kombinationstherapie kaum verändert, sodass die bereits seit den 1970er Jahren als beim Osteosarkom wirksam bekannten Substanzen in der Dreifachkombination als MAP-Chemotherapie (Methotrexat, Doxorubicin und Cisplatin) die am häufigsten verabreichte Kombination darstellt. Die Entwicklung neuer Therapieansätze und Substanzen ist daher nicht nur dringend zur Verbesserung der Prognose in der Erstlinientherapie, sondern auch für die Behandlung in weiteren Therapielinien und bei Patienten mit nicht resektablen Metastasen vonnöten.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste akute Leukämie im Erwachsenenalter und mit einer schlechten Prognose assoziiert. Charakteristisch ist die abnorme Proliferation und Differenzierungsblockade myeloischer Vorläuferzellen. Während eine Fülle an Studien die Rolle der konventionellen Induktionschemotherapie, das Mutationsspektrum und die Subentitäten der AML untersuchten, gab es erst im Zeitraum 2016/2017 fünf Neuzulassungen.

Die Diagnostik des Multiplen Myeloms (MM) hat sich in den vergangenen Jahren von einem kleinen Set von Labor-Analysen zur einem umfangreichen „Work-up“ weiterentwickelt. Zell- und molekularbiologische Verfahren sowie moderne Bildgebung dienen heute auch dazu, die Prognose eines Myelom-Patienten besser ermitteln und das Therapieansprechen umfassend bewerten zu können.

Seit 2015 konnten dank einer hohen Studienaktivität 5 neue Substanzen zur Therapie des rezidivierten/refraktären Multiplen Myeloms (rrMM) zugelassen werden. Aktuelle Studien untersuchen neben dem Einsatz dieser Substanzen in der Erstlinientherapie neue Vertreter bekannter und neuer Substanzklassen. Bei Letzteren ist die Studienaktivität, wie auch bei vielen anderen onkologischen Entitäten, aktuell im Bereich der Immuntherapien besonders hoch. In Deutschland existieren mit der German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) und der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM) zwei akademische Studiengruppen, die sog. investigator-initiated trials (IITs) durchführen. Schwerpunkt dieser beiden Studiengruppen sind große multizentrische Therapiestudien zur Hochdosischemotherapie und anschließenden autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) in Kombination mit neuen Substanzen wie Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern. In den letzten Jahren rücken verstärkt Studien für spezifische Patientengruppen in den Fokus (z.B. für Hochrisiko-Patienten oder Patienten mit definierten genetischen Markern). Molekulare Remissionen (minimal residual disease; MRD) gewinnen als Studienendpunkt zunehmend an Bedeutung. Umfangreiche wissenschaftliche Begleitprogramme liefern Erkenntnisse über Biologie, Risiko- und Prognosefaktoren des MM. Daneben entfällt ein großer Teil der Studienaktivität auf Pharmaunternehmen, die ihre eigenen Substanzen im Rahmen von company-sponsored trials (CST) erforschen. Dieser Artikel soll im Folgenden einen Überblick (Tab. 1A, B) über eine Auswahl der interessantesten aktuellen Studien geben und dabei den Fokus auf Entwicklungen der Therapielandschaft in Deutschland legen. Dabei folgt er dem natürlichen Verlauf der Erkrankung vom Smoldering Myeloma (SM) über das neu diagnostizierte, therapiepflichtige Myelom (NDMM) hin zum rrMM.

Seit der Zulassung von Niraparib (Zejula^®) im November 2017 kann allen Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom, die auf die Platin-basierte Rezidivtherapie angesprochen haben, eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor angeboten werden. Die Bestimmung des BRCA-Mutationsstatus ist nicht notwendig. Ein Lunch-Symposium im Rahmen des 10. Kongresses für Gynäkologie und Geburtshilfe informierte über die Daten der Zulassungsstudie, aktuelle Auswertungen und das Therapiemanagement.

Winzige Ribonukleinsäure-Moleküle beeinflussen den Krankheitsverlauf bei Leukämie und könnten als Therapeutikum für die personalisierte Krebstherapie genutzt werden. Die Ribonukleinsäure-Schnipsel vom Typ miRNA-193b geben den Befehl zur Selbstzerstörung der Leukämiezellen und machen sie wieder empfindlicher für Medikamente. Die Forscher veröffentlichten ihre Erkenntnisse im Journal of Clinical Oncology.

Trotz großer Fortschritte in der Entwicklung neuer Behandlungskonzepte ist das metastasierte Mammakarzinom (MBC) mit einer ausgeprägten Einschränkung der Lebensqualität und hohen Mortalität verbunden. Etablierte Therapieregime richten sich am Primärtumor und seinem Phänotyp bzw. dem Phänotyp solider Metastasen aus. Eine entscheidende Rolle spielen hierbei der Hormonrezeptor(HR)- und der HER2-Rezeptor-Status. Im Verlauf der Erkrankung treten jedoch phänotypische Veränderungen des Tumorgewebes auf, die oft nicht erfasst und bei einer Therapieumstellung nicht berücksichtigt werden. In derzeitigen Behandlungsleitlinien wird zumindest eine zusätzliche Charakterisierung von soliden Metastasen empfohlen (1). Eine solche Untersuchung ist allerdings mit der Durchführung invasiver Biopsien verbunden. Häufig entfällt daher die sequentielle HR- bzw. HER2-Bestimmung und eine mögliche Tumorheterogenität wird nicht berücksichtigt (2), was eine insuffiziente Therapie zur Folge haben kann.

Eine randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie zum Vergleich von Pembrolizumab mit und ohne Platin-basierte Kombinationschemotherapie und der alleinigen Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (Keynote-361) – AB 54/16 der AUO. Leiterin der klinischen Studie (LKP) ist Prof. Dr. M. Retz; ihre Aufgaben liegen in der medizinischen Durchführung der Studie, der Abwägung von Nutzen-Risiko der Studie, Umsetzung des Prüfplans in ärztlichen Belangen. Sie ist Ansprechpartnerin für Ethikkommission und Behörden und zuständig für die abschließende ärztliche Bewertung der Ergebnisse. Sponsor der Studie ist die MSD SHARP & DOHME GMBH, Haar. Die Studie ist unter der Nummer NCT02853305 bei clinicaltrials.gov registriert.