Biomarker | Beiträge ab Seite 4

Keimzelltumoren (germ cell tumors, GCT) sind molekular deutlich heterogener, als ihre klinischen und histologischen Erscheinungsbilder vermuten lassen. Anhand einer verbesserten molekularen Charakterisierung lassen sich Entwicklungs-Pathways bestimmen und alterstypische Entitäten besser differenzieren.

Geschlechterunterschiede beim Harnblasenkarzinom (BC) und Nierenzellkarzinom (RCC) wirken sich auf den Erfolg verschiedener Therapien wie der Bacillus Calmette-Guérin (BCG)- und Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI)-Therapie aus. So zeigt eine aktuelle Metaanalyse Zusammenhänge zwischen ICI-Wirksamkeit und dem Geschlecht beim Urothelkarzinom (UC) und RCC (1). Eine weitere aktuelle Publikation deutet an, dass Sexualhormonspiegel als prognostische und prädiktive Biomarker beim metastasierten UC (mUC) dienen können (2). Auch hier unterscheiden sich die Befunde für Frauen und Männer.

Bislang war das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Sacituzumab govitecan (Sg) beim metastasierten dreifach-negativen Brustkrebs in der Zweitlinie zugelassen. Die ADCs der nächsten Generation, wozu auch Sg gehört, unterscheiden sich von den ADCs der 1. Generation durch verbesserte Linker-Technologie mit einem erhöhten Verhältnis von zytotoxischem Arzneimittel zum Antiköper, verbesserter Bindung an das Zielmolekül und einer 10-100-fachen Steigerung der Wirkung von nicht gebunden ADC-Molekülen. Im Juli 2023 kam es zu einer Zulassungserweiterung von Sg durch die Europäische Kommission: Sg kann nun auch als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem Hormonrezeptor-positiven (HR+), HER2-negativen (HER2-) Brustkrebs (mBC) eingesetzt werden, die eine endokrin-basierte Therapie und mindestens 2 zusätzliche systemische Therapien im fortgeschrittenen Stadium erhalten haben.

PD Dr. med. Nikolaj Frost, Berlin, Leiter des Lungenkrebszentrum Charite, stellte klar, dass Proben der Lungenbiopsie, die an den Pathologen gesendet werden, häufig winzig klein sind und oft nur Zangenbiopsien aus Bronchoskopien. „Seltenst hat der Pathologe ein Resektat zur Verfügung, wo er sich nach Lust und Laune austoben kann“, sagte Frost. Das heißt für den Alltag, die immunhistochemische Diagnostik soll „sparsam sein“, damit genügend Material übrig bleibt, um die anschließend relevante molekulare Diagnostik durchzuführen, die prädiktive Biomarker ermittelt, die vorhersagen, ob und wie der Patient auf welches Therapieregime besser oder schlechter ansprechen wird (NSCLC: PD-L1-Expression, TMB, Treibermutationen z. B. ALK, BRAF, EGFR, ROS1 etc.).

Prof. Dr. Sibylle Loibl, Neu-Isenburg, ist die Studienleiterin der German Breast Group (GBG). ­Welche persönlichen Highlights sie in ihrer langjährigen Tätigkeit besonders in Erinnerung behalten hat, ­welche Therapiekonzepte beim Mammakarzinom derzeit im Fokus stehen, welche wichtigen Studien die GBG in 2023 durchführt und wozu noch künftig Studien geplant sind, erzählt sie im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE.

Atezolizumab und Bevacizumab sind seit Oktober 2020 als Kombinationstherapie für die Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem hepatozellulären Karzinom (HCC) zugelassen und Goldstandard in der Behandlung (1, 2). Die Studie IMbrave150 hatte für die Kombination eine signifikant bessere Überlebensrate von 19,2 Monaten vs. 13,4 Monaten gegenüber Sorafenib sowie einen längeren Erhalt der Lebensqualität von 11,2 Monaten vs. 3,6 Monaten gezeigt (HR=0,63; 95%-KI: 0,46-0,85) (7, 8). Auf Basis dieser Ergebnisse hat die Kombination in den aktualisierten Leitlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO) und in der aktualisierten S3-Leitlinie den jeweils höchsten Empfehlungsgrad als First-Line-Therapie erhalten (1, 2).

Immun Checkpoint-Inhibitoren (ICI) sind hochwirksame Medikamente in der modernen Krebstherapie. Ihr Einsatz hat auch bei Melanompatient:innen die Überlebenschancen verbessert. Aber nicht alle Erkrankten profitieren gleichermaßen. Ein Team von Forschenden der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen und Deutschem Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Partnerstandort Essen/Düsseldorf, hat nun einen Faktor gefunden, der das Ansprechen auf die ICI-Therapie maßgeblich beeinflusst: das Zytokin Interleukin-17, kurz IL-17. Die Ergebnisse wurden kürzlich in „Nature Cancer“ veröffentlicht.

Endokrin-basierte Kombinationstherapien mit CDK4/6-Inhibitor sind heute Erstlinienstandard in der Therapie des metastasierten Hormonrezeptor(HR)-positiven Mammakarzinoms. Zukünftige Entwicklungen, Möglichkeiten zur Optimierung der endokrinen Therapie im Laufe der fortschreitenden Erkrankung sowie neue Substanzen und Biomarker diskutierten Experten bei einem Satellitensymposium beim jährlichen Brustkrebskongress der ESMO.

Die Immuntherapie erlangt bei gastrointestinalen Tumoren immer mehr an Bedeutung. Sie ist als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie wirksam. Der Biomarker dMMR/MSI-h ist ein Prädiktor für eine erfolgreiche Immuntherapie. Über aktuelle Trends sprachen Prof. Heiner Wedemeyer, Hannover, und Prof. Dirk Arnold, Hamburg, beim 2. Expert Summit on GI-Oncology.

Neue Marker aus dem analen Mikrobiom von Menschen mit HIV eröffnen neue Möglichkeiten für das Screening hochgradiger squamöser intraepithelialer Läsionen (HSIL), einer Vorstufe von Analkrebs. Menschen mit HIV haben ein deutlich höheres Risiko, an Analkrebs zu erkranken, vor allem unter Männern, die Sex mit Männern haben (MSM). Die derzeitigen Screening-Methoden, wie z.B. die Analzytologie, weisen eine geringe Spezifität für den Nachweis von HSIL auf, was die Prävention von Analkrebs behindert. Die neuen Biomarker könnten helfen, unnötige Biopsien zu reduzieren und die Genauigkeit des Krebsscreenings zu erhöhen (1).

Ob Lungenkrebs frühzeitig entdeckt wird, ist entscheidend für die Überlebenschance der Betroffenen: Während 55% der Patient:innen mit einem Lungenkarzinom im Stadium I die ersten 5 Jahre nach der Diagnose überleben, sind es unter den Erkrankten mit Tumoren im fortgeschrittenen Stadium IV weniger als 10%.

Die Behandlung des kutanen Melanoms hat sich auch bei fortgeschrittener Erkrankung vor allem durch zielgerichtete Therapien und Immuncheckpoint-Inhibitoren in den vergangenen 10 Jahren stark verbessert. Die Therapie ist jedoch weiter im Wandel. Wir stellen in dieser Übersicht eine Auswahl kürzlich publizierter Studien vor, die diese Entwicklung vermutlich weiter vorantreiben werden. Der Fokus liegt auf der neoadjuvanten Therapie, die Gegenstand intensiver Forschungstätigkeit ist. Aber auch adjuvante Therapiemöglichkeiten in den Stadien II-IV und Behandlungsoptionen im metastasierenden Stadium werden aufgegriffen.

Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR) ist ein Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor, der die Aktivität unterschiedlicher Zelltypen des angeborenen und adaptiven Immunsystems hemmt. AhR wird durch den Metaboliten Kynurenin aktiviert, den Krebszellen in die Tumormikroumgebung abgeben – mit dem Resultat einer umfassenden Immunsuppression (1). Die Aktivierung von AhR ist somit beteiligt an immunsuppressiven Prozessen im Allgemeinen und nicht zuletzt auch an der Resistenz gegenüber Checkpoint-Inhibitoren. Schon lange gibt es Bestrebungen, diese ungünstigen Prozesse durch eine spezifische Inhibition von AhR zu hemmen. Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023 wurden nun vielversprechende Daten einer „First-in-Human“ Phase-I-Studie zum neuartigen oralen AhR-Inhibitor (AhRi) vorgestellt (2).

Patient:innen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC), deren Tumoren keine defiziente Mismatch-Reparatur oder ausgeprägte Mikrosatelliteninstabilität (dMMR/MSI-H) aufweisen, können unter gewissen Voraussetzungen möglicherweise doch von einer Checkpoint-Inhibition profitieren. Dazu muss der Checkpoint-Inhibitor allerdings im Rahmen einer Kombinationstherapie eingesetzt werden; weiterhin sollten die Tumormutationslast und der Immunscore IC – ein spezieller Score zur Vorhersage eines Ansprechens auf Checkpoint-Inhibitoren – hoch sein. Das zumindest legen die aktuellen Daten der Phase-II-Studie AtezoTRIBE nahe, die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023 vorgestellt wurden. Dabei war der Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab zusammen mit dem Regime FOLFOXIRI/Bevacizumab in der Erstlinie eingesetzt worden (1).

Endokrin-basierte Kombinationstherapien mit CDK4/6-Inhibitor sind heute Erstlinienstandard in der Therapie des metastasierten Hormonrezeptor(HR)-positiven Mammakarzinoms. Zukünftige Entwicklungen, Möglichkeiten zur Optimierung der endokrinen Therapie im Laufe der fortschreitenden Erkrankung sowie neue Substanzen und Biomarker diskutierten Experten bei einem Satellitensymposium beim jährlichen Brustkrebskongress der ESMO.

Die Therapiemöglichkeiten beim nicht-kleinzelligen Lungekrebs (NSCLC) werden vielfältiger, personalisierter, aber auch komplexer. Auf einem Symposium während des Pneumologiekongresses 2023 in Düsseldorf erläuterte Prof. Dr. Reinhard Büttner, Köln, dass dies auch in der Pathologie der Fall ist. Zudem können in den früheren Stadien des NSCLC verschiedene Kombinationen mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) und Chemotherapie sehr erfolgreich angewendet werden.

Platin/Etoposid und Strahlentherapie sind nach wie vor wichtige Komponenten der Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms (SCLC). Inzwischen ist die Therapie jedoch vielfältiger und auch wirksamer geworden (Abb. 1). Liegt eine lokal begrenzte Erkrankung vor (limited disease), besteht die Standardtherapie in der Regel in einer simultanen Chemo-Strahlentherapie. Die 5-Jahres-Überlebenschance liegt hiermit bei 30-35%. Bei sehr kleinem Tumor ohne mediastinalen Lymphknotenbefall (T1-2 N0-1) stellt die Operation mit adjuvanter Chemotherapie eine Alternative dar. Liegt hingegen ein metastasiertes SCLC vor, bildet die kombinierte Immun-Chemotherapie, bestehend aus Atezolizumab oder Durvalumab + Platin/Etoposid, die erste Therapielinie. Damit bietet die Immuntherapie erstmals auch SCLC-Patient:innen mit extensive disease (ED) eine Perspektive. Das spiegelt sich in der im Januar 2023 aktualisierten Onkopedia-Leitlinie wider. Im Folgenden sind einige wichtige Änderungen mit Fokus auf die Erst­linientherapie aufgezeigt.

Für die Zweitlinientherapie des malignen Pleuramesothelioms (MPM) stehen nur wenige, durch wissenschaftliche Evidenz abgesicherte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Die Phase-II-Studie MiST2 zeigte ein vielversprechendes klinisches Aktivitätssignal für Abemaciclib bei Patient:innen mit p16ink4A-negativem Mesotheliom (1). Hingegen erwies sich ein zielgerichteter Ansatz mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Anetumab-Ravtansin bei MPM-Patient:innen gegenüber einer Monotherapie mit Vinorelbin im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (PFS) als nicht überlegen (2). Für den ersten Vertreter der Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2)-Inhibitoren, Tazemetostat, konnte in einer weiteren Phase-II-Studie bei Patient:innen mit messbar rezidiviertem oder refraktärem MPM kein Wirksamkeitssignal erfasst werden (3).

Bei einem Drittel aller Patient:innen mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen besteht eine Indikation zur genetisch informierten Therapie. Die molekularen Analysemöglichkeiten reichen von einzelnen Mutationshotspots über Panel-Analysen bis zur Ganzgenom-, Exom- und RNA-Sequenzierung. Dabei lassen sich mehr als 20.000 Gene in Tumor- und Normalgewebe erfassen, wovon insbesondere Bereiche mit ungedecktem Therapiebedarf wie seltene Erkrankungen und CUP (carcinoma of unknown primary) profitieren könnten.

In dieser Spezial-Episode von O-Ton Onkologie berichten die Redakteur:innen und Podcast-Gastgeber:innen Dr. Judith Besseling und Jochen Schlabing von ausgewählten Highlights beim ESMO Breast Cancer 2023 in Berlin. Sie hören Ausschnitte aus Interviews mit den Brustkrebs-Expertinnen Prof. Dr. Sibylle Loibl, der Leiterin der German Breast Group (GBG), und Prof. Dr. Nadia Harbeck, Leiterin Brustzentrum und Onkologische Tagesklinik der Frauenklinik der LMU München.