Pankreaskarzinom | Beiträge ab Seite 3

Eine Studie unter der Leitung der MedUni Wien (Institut für Krebsforschung und Comprehensive Cancer Center Vienna) klärt die Mechanismen auf, die dazu führen, dass eine bestimmte Art des Pankreaskarzinoms, der basale Subtyp des duktalen Adenokarzinoms, sehr aggressiv metastasiert. Die Ergebnisse tragen zum besseren Verständnis der Erkrankung bei. Die Studie wurde aktuell im Topjournal Gut veröffentlicht.

Eine zusätzlich zur Chemotherapie durchgeführte Alkalisierungstherapie verlängert nach den Ergebnissen einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie das Überleben von Patienten mit metastasiertem oder rezidiviertem Pankreaskarzinom (1). Die Alkalisierungstherapie bestand aus einer alkalischen Diät und der Supplementation von Natrium-Bicarbonat. Den größten Vorteil von der Alkalisierung hatten Patienten mit einem pH-Wert im Urin von > 7,0 oder einem Anstieg des pH-Wertes von > 1,0 im Vergleich zum Ausgangswert.

Durch die enge Zusammenarbeit von internistischen Onkologen und erfahrenen Chirurgen kann mit einem neuen Behandlungskonzept auch Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom eine Heilungschance eröffnet werden. Das ist eine der zentralen Botschaften einer am Uniklinikum Würzburg initiierten und geleiteten, multizentrischen Studie, die kürzlich in einer hochrangigen Fachzeitschrift veröffentlicht wurde.
 

Etwa die Hälfte der Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom ist laut deutschem io-Pankreaskarzinom-Tumorregister fit genug, um eine Zweitlinientherapie zu erhalten. Die aktuellen Optionen zur Behandlung in erster und zweiter Therapielinie wurden bei einem Satelliten-Symposium diskutiert. In der zweiten Therapielinie konnte mit nal-Irinotecan + 5-Fluorouracil/Leucovorin das Armamentarium erweitert werden.

Für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms (PDAC) ist die chronische Pankreatitis (cP) ein anerkannter Risikofaktor. Die Inzidenz der cP beträgt ca. 5-12/100.000. Die Detektion eines PDAC bei cP-Patienten bedeutet häufig eine große diagnostische Herausforderung. Man unterscheidet die erworbene und die hereditäre cP. Ein höheres relatives Risiko für die Entwicklung eines PDAC besteht vor allem bei der hereditären Form. Daher sollte man hinsichtlich der Tumorvorsorge ein besonderes Augenmerk auf diese Patientenpopulation richten. Der CME-Artikel geht auf Ko-Risikofaktoren, genetische Disposition, Differentialdiagnostik und Therapie der cP ein.

Die chronische Pankreatitis (cP) ist ein anerkannter Risikofaktor für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms (PDAC). Die Inzidenz der cP beträgt ca. 5-12/100.000. EIn PDAC bei cP-Patienten zu detektieren, stellt häufig eine große diagnostische Herausforderung dar. Man unterscheidet die erworbene und die hereditäre cP. Ein höheres relatives Risiko für die Entwicklung eines PDAC besteht insbesondere bei der hereditären Form. Daher sollte man hinsichtlich Tumorvorsorge ein besonderes Augenmerk auf diese Patientenpopulation richten. Der CME-Artikel geht auf Ko-Risikofaktoren, genetische Disposition, Differentialdiagnostik und Therapie der cP ein.

Ulmer Wissenschaftler haben nun in einer präklinischen Studie am Mausmodell einen mutationsspezifischen kombinatorischen Therapieansatz gewählt, der sich gegen eine Pankreaskarzinomvariante richtet, bei der ein wichtiges DNA-Reparaturgen (ATM) mutiert ist. Den Forschenden gelang es durch die Kombination dreier Substanzen, die zellulären Reparaturmechanismen auf breiter Linie abzuschalten. Der Effekt: die Krebszellen starben ab und das Tumorwachstum wurde gehemmt. Veröffentlicht wurden die Ergebnisse der Studie in der renommierten britischen Fachzeitschrift „GUT“, sowie eine Erweiterung des Therapieregimes in „Cells“.

Mit seiner über die letzten Jahrzehnte kontinuierlich steigenden Inzidenz und weiterhin schlechten Prognose nimmt das Pankreaskarzinom eine Sonderstellung innerhalb der gastrointestinalen Tumoren ein. Ein anerkannter Risikofaktor für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms ist die chronische Pankreatitis (cP). Im klinischen Alltag stellt die Detektion eines Pankreaskarzinoms bei cP-Patienten jedoch häufig eine große diagnostische Herausforderung dar. Differenziert werden muss zwischen einer erworbenen und einer hereditären Pankreatitis, da bei letzterer ein höheres relatives Risiko für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms besteht. Dieses Kollektiv sollte daher hinsichtlich der Tumorvorsorge besondere Beachtung finden.

Anders als bei anderen Tumorentitäten gehen Experten beim Pankreaskarzinom von einem Anstieg der Mortalitätsrate aus: „Die Erfolge anderer Entitäten werden sich beim Pankreaskarzinom nicht einstellen“, sagte Prof. Dr. Dirk Arnold, Hamburg, bei der Vorstellung der positiven Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie POLO (1). „Trotzdem gibt es mit der Zulassung der Olaparib-Monotherapie für Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutation nun die Chance auf ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS).“

Etwa die Hälfte der Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom ist laut deutschem io-Pankreaskarzinom-Tumorregister fit genug, um eine Zweitlinientherapie zu erhalten. Die aktuellen Optionen zur Behandlung in erster und zweiter Therapielinie wurden bei einem Satellitensymposium der Firma Servier im Rahmen des ESMO 2020 diskutiert.

Bei 70-80% der Patienten wird die Diagnose eines Pankreaskarzinoms erst in einem späten Stadium gestellt, in dem eine kurative Behandlung nicht mehr möglich ist. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei nur 6%. Der Früherkennung kommt beim Pankreaskarzinom daher besonders große Bedeutung zu. Auf dem ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer wurde nun ein KI-basiertes Modell vorgestellt, mithilfe dessen eine Erkrankung bis zu 20 Monate vor der Diagnose vorhergesagt werden kann (1).

Das mediane Überleben von Pankreaskarzinom-Patienten hat sich in den vergangenen Jahrzehnten kaum verbessert und liegt in verschiedenen westlichen Industrienationen trotz der Gabe von zytostatischen Standardtherapien nur bei rund 10 Monaten (1), erklärte Prof. Dr. Thomas Seufferlein, Ulm. Nun ruht die Hoffnung auf molekular basierten zielgerichteten Therapien, beispielsweise PARP-Inhibitoren bei Patienten mit BRCA-Mutationen in der Keimbahn (gBRCAm) – und möglicherweise auch im Tumor.

Das Pankreaskarzinom zählt trotz aktueller Fortschritte in der Therapie nach wie vor zu den Tumorerkrankungen mit der höchsten Mortalität. In den meisten Fällen liegt zum Zeitpunkt der Diagnose ein fortgeschrittenes Stadium vor, in dem eine Heilung nicht mehr möglich ist. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt lediglich bei etwa 8%. Die meisten Neuerkrankungen treten in einem Alter zwischen 70 und 80 Jahren auf. Gegenwärtig geht man davon aus, dass sich die Inzidenz des Pankreaskarzinoms in Deutschland in den nächsten Jahren maßgeblich erhöhen wird. Zur Verbesserung von Früherkennung/Diagnostik und Therapie ist ein grundlegendes Verständnis der Entwicklung der Erkrankung nötig. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf die gegenwärtigen Entwicklungen, in deren Rahmen auf Grundlage von Mutationsanalysen neue Therapieoptionen erschlossen werden sollen. Neue technologische Fortschritte im Bereich der Hochdurchsatzverfahren, aber auch die Einführung humanrelevanter In-vivo-Modelle trugen in den letzten 15 Jahren wesentlich dazu bei, die Erkenntnisse über die Pathophysiologie des Pankreaskarzinoms zu vertiefen. Sie offenbarten aber auch die Schwierigkeiten und die Komplexität dieser Erkrankung und die Herausforderungen im Hinblick auf eine zielgerichtete Therapie. So deckten genetische Untersuchungen die dominanten krankheitstreibenden Mutationen auf. Allerdings sind gerade diese Mutationen nicht drugable, also einer Therapie nicht zugänglich. Andere therapeutisch adressierbare Mutationen treten hingegen in weniger als 5% der Fälle auf.

Die Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms hat sich in den letzten Jahren durch die Einführung effektiver Kombinationschemotherapien deutlich gewandelt. Während bis vor kurzem dieser Tumor als weitgehend chemotherapierefraktär galt und lediglich Gemci in als Monotherapie einen großen Stellenwert hatte, stehen mittlerweile unterschiedliche, deutlich effektivere Kombinationschemotherapien für die Erstlinientherapie zur Verfügung, nämlich FOLFIRINOX bzw. Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Zudem etabliert sich mehr und mehr auch eine Zweitlinientherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom bei Progress unter der Erstlinientherapie. Erstmals erhielt im Jahr 2016 ein Therapieregime, 5-FU in Kombination mit nanoliposomalem Irinotecan, von der EMA eine Zulassung für die Zweitlinientherapie beim Pankreaskarzinom. Damit haben sich auch beim Pankreaskarzinom Sequenzen in der medikamentösen Therapie etabliert.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) hat weiterhin eine der schlechtesten Prognosen aller soliden Tumoren und ist durch eine ausgesprochen hohe Therapieresistenz gekennzeichnet. Trotz eines zunehmend verbesserten biologischen Verständnisses dieser Tumoren und wichtiger Einflussfaktoren der intrinsischen und akquirierten Therapieresistenz sind die Ergebnisse praktisch aller bisherigen Studien zu zielgerichteten Therapien wie auch zu Immuntherapien bisher enttäuschend. Allerdings konnte durch den Einsatz umfassender molekularer Analysen ein heute sehr viel detaillierteres Bild der Tumorbiologie des PDAC gewonnen werden, sodass zahlreiche neue rationale Therapiestrategien sowohl in molekular definierten Subtypen als auch v.a. im Bereich der zusätzlichen Modulation des Tumorstromas und Immunsystems verfolgt werden. In diesem Kapitel werden ausgewählte aktuelle und vielversprechende zukünftige Therapiestrategien diskutiert.

Die Behandlung von Patienten mit Pankreaskarzinom stellt nach wir vor eine große Herausforderung dar. Die Prognose der Patienten ist mit 5-Jahres-Überlebensraten von < 10% schlecht (1). Den derzeit bestmöglichen Behandlungserfolg bei nicht metastasierten Tumoren versprechen multimodale Ansätze, die chemotherapeutische Strategien, interventionelle Methoden, strahlentherapeutische Behandlungen und die Chirurgie miteinander vereinen, betonten Experten aus München, die zu einem Round-Table-Gespräch zusammenkamen. Vertreten waren die Fachbereiche Onkologie, Chirurgie und Strahlentherapie.

Nur 8-9% der Patienten mit einem duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) überleben länger als 5 Jahre. Die zentralen Gründe hierfür liegen in der späten Diagnosestellung, der aggressiven und komplexen Tumorbiologie und der ausgeprägten Therapieresistenz. Während Kombinationschemotherapien wie FOLFIRINOX und Gemcitabin/nab-Paclitaxel den Standard in der Erstlinientherapie darstellen, wird intensiv an neuen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen geforscht, von denen im Folgenden einige dargestellt und bewertet werden sollen. Hierbei werden die gestörte DNA damage response, die Rolle des Onkogens KRAS sowie die molekularen Subtypen im Hinblick auf mögliche Behandlungen beleuchtet und neuere Entwicklungen zur Immuntherapie sowie antistromalen Therapie beschrieben.

Mangelernährung und Tumorkachexie werden bei ca. 40% der onkologischen Patienten diagnostiziert. Die Prävalenz ist abhängig von der Tumorlokalisation sowie dem Stadium der Erkrankung und kommt bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren, Ösophagus-, Pankreas-, Magen- und Lungentumoren mit 60-85% am häufigsten vor (1, 2). Ein krankheitsbedingter, ungewollter Gewichtsverlust ist nicht nur mit körperlicher Schwäche, höherer Infektanfälligkeit und häufigeren Klinikaufenthalten assoziiert, sondern auch mit verminderter Therapietoleranz – und ist damit ein limitierender Faktor bei der Durchführung onkologischer Therapien. Die Tumorkachexie führt nicht nur zu einer Verschlechterung der Lebensqualität, sondern nimmt als prognosebestimmender Faktor einen entscheidenden Einfluss auf den weiteren Krankheitsverlauf (Abb. 1). Bei 50% der an einer Tumorerkrankung versterbenden Patienten liegt eine Kachexie vor, bei mind. 20% ist die Tumorkachexie die Todesursache (3-5).