Pankreaskarzinom | Beiträge ab Seite 5

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas macht 85-90% der malignen epithelialen Tumoren des Pankreas aus und ist damit die häufigste Pankreas-Neoplasie. Aktuelle Prognosen zeigen, dass bis 2024 jeder zweite krebsbedingte Todesfall auf diese Erkrankung zurückzuführen sein wird. Dies unterstreicht die Bedeutung einer Optimierung von Früherkennungs- und Therapiemöglichkeiten beim Pankreaskarzinom. Hierfür unabdingbar ist eine Beschäftigung mit den Entstehungsmechanismen und der Krankheitsprogression auf molekularer Ebene, um potentielle Marker und therapeutische Targets zu identifizieren. In den letzten Jahren wurden auf der Basis von Hochdurchsatzanalysen weitergehende Kenntnisse zur Pathogenese der Erkrankung gewonnen, sodass mittlerweile die Tumorentstehung sowie der zeitliche Rahmen der Karzinom-Entwicklung sowie die weitere Krankheitsprogression skizziert werden können. Zusätzlich liegen detaillierte Kenntnisse über im Rahmen der Karzinogenese deregulierte Signalwege vor.

Bei der CanStem111P handelt es sich um eine internationale, offene, randomisierte Phase-III-Studie für Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom in der Erstlinientherapie.

Im Oktober 2016 wurde mit pegyliertem liposomalen Irinotecan (nal-IRI) erstmals eine Option für die Zweitlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms nach Versagen einer Gemcitabin-haltigen Therapie zugelassen. Die einjährigen Erfahrungen mit der Substanz im klinischen Alltag bestätigen die positiven Studiendaten.

Unter der Schirmherrschaft des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen (UCT) und der wissenschaftlichen Leitung von Prof. Salah-Eddin Al-Batran, Frankfurt, Krankenhaus Nordwest, fand vom 28.-29.04.2017 das Frankfurter Symposium zum Thema „Gastrointestinale Tumoren“ statt. CME-Zertifizierte Videos der dort gehaltenen Experten-Vorträge ermöglichen Ihnen einen informativen Überblick über die jeweilige Entität. Prof. Dr. med. Thomas Kraus, Frankfurt geht in seinem Vortrag auf die chirurgische Therapie des Pankreaskarzinoms ein. Der Vortrag von Prof. Dr. med. Jörg Trojan, Frankfurt, rückt systemische Therapien und Konzepte in der adjuvanten und palliativen Therapie des Pankreaskarzinoms in den Fokus. Beide Vorträge sind zu einer Fortbildungseinheit zusammengefasst.

In unserem Pankreaszentrum diagnostizieren und therapieren wir schwerpunktmäßig alle Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse, insbesondere den aggressiven Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie auch chronische Entzündungen der Bauchspeicheldrüse. Der Pankreaskrebs steht bei den durch Krebs verursachten Todesfällen weltweit mittlerweile an 4. Stelle und zeigt eine kontinuierliche Zunahme. Gerade im Falle der Bauchspeicheldrüse und insbesondere beim Pankreaskarzinom ist eine individuell angepasste multimodale Therapie mit verschiedenen Schritten und unter Einbezug verschiedener klinischer Disziplinen notwendig. Hervorzuheben ist hierbei, dass die chirurgische Therapie das einzige potenziell kurative Therapieverfahren beim Pankreaskarzinom darstellt. Bei Patienten mit Verdacht auf eine Raumforderung im Bereich des Pankreas sollte daher die Indikation zur chirurgischen Exploration sehr großzügig gestellt werden. Gleichfalls sollte bei einem als resektabel eingeschätztem Pankreaskarzinom per se keine ausschließliche Radiochemotherapie durchgeführt werden, vielmehr sollten die Patienten an einem Zentrum mit entsprechender Expertise vorgestellt werden.

Pegyliertes liposomales Irinotecan (Nal-IRI, ONIVYDE^®) ist seit Oktober 2016 in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure (5-FU/LV) für die Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms zugelassen bei Patienten, deren Erkrankung nach einer Gemcitabin-basierten Therapie fortgeschritten ist. Basis war die Phase-III-Studie NAPOLI-1, die für Nal-IRI in Kombination mit 5-FU/LV im primären Endpunkt Gesamtüberleben eine signifikante Verbesserung gegenüber dem 5-FU/LV-Kontrollarm zeigte. Prof. Dr. Hanno Riess von der Charité Berlin sprach mit Journal Onkologie über erste Erfahrungen mit der Substanz und neue Optionen, die sich ergeben.

Rund 1.600 Personen in Österreich erkranken jährlich an einem Pankreaskarzinom. Moderne multimodale Therapieansätze und chirurgische Methoden ermöglichen, das Überleben vieler PatientInnen zu verlängern und die Lebensqualität vor allem bei SchmerzpatientInnen zu erhöhen. Die neuen Erkenntnisse werden an den Innsbrucker Universitätskliniken, dem größten Pankreas-Zentrum Westösterreichs, umgesetzt und weiterentwickelt. Auf Grund eigener Entwicklungen im Bereich der 3D-navigierten, minimalinvasiven Schmerz- und Tumorbehandlung ist die Innsbrucker Universitätsklinik für Radiologie in diesem Bereich führend.

Welche Gemeinsamkeiten haben das Pankreaskarzinom und das NSCLC? Beide Entitäten sind aufgrund ihrer Komplexität und Aggressivität in fortgeschrittenen Stadien belastende und schwer behandelbare Erkrankungen mit einer schlechten Prognose. Auch ist es nicht ungewöhnlich, dass sich Patienten mit einer der beiden Erkrankungen bei der falschen medizinischen Fachdisziplin vorstellen – z.B. der Patient mit Peritonealkarzinose, der wegen Aszites zum Gastroenterologen zur Abklärung kommt und bei dem ein Bronchialkarzinom diagnostiziert wird, oder der Patient mit Pankreaskarzinom und einer pulmonalen Metastase, der zuerst beim Pneumologen vorstellig wird.

Das Pankreaskarzinom ist eine sehr komplexe Erkrankung, doch moderne Diagnosemethoden „enttarnen“ es nach und nach, was künftig möglicherweise neue therapeutische Ansatzpunkte eröffnet. Inzwischen stehen für Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom effektive, remissionsinduzierende Firstline-Therapiekonzepte zur Verfügung, aus denen sich nun Zweit- und Drittlinientherapien ableiten lassen. Einen Therapiealgorithmus, der sich daraus ergeben kann, stellte Prof. Dr. Helmut Oettle, Friedrichshafen, vor. Obwohl die Patienten im klinischen Alltag deutlich älter und komorbider sind, erreichen sie das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben aus randomisierten klinischen Studien, zeigt das Tumorregister Pankreaskarzinom, das Dr. Norbert Marschner aus Freiburg vorstellte. Für das lokalisierte Pankreaskarzinom ist die chirurgische Therapie das einzige kurative Verfahren, doch nur 10-15% der Patienten sind primär resektabel, wobei es erhebliche Fortschritte in der operativen Therapie gibt. Deshalb müssen nach Auffassung von Prof. Dr. Volker Kunzmann, Würzburg, neue Therapiestrategien zum Zug kommen. Eine dieser Strategien, die aktuell intensiv erforscht wird, ist die perioperative Behandlung der Patienten mit lokalisiertem Pankreaskarzinom.

Das Pankreaskarzinom ist aktuell unter den krebsbedingten Todesursachen die Nummer 4, bis 2030 wird es auf Platz 2 sein. Hauptgründe für die schlechte Prognose sind die späte Diagnose, der aggressive Tumortyp, die hohe Rezidivrate nach Chirurgie und die Resistenz gegen konventionelle Therapien. Die Forschung der letzten 10-20 Jahre führte zu einem wesentlich besseren Verständnis der Tumorbiologie des Pankreaskarzinoms und eröffnet neue zielgerichtete therapeutische Ansätze, wie Prof. Dr. Volker Ellenrieder, Göttingen, auf dem ASCO GI-Symposium berichtete.

GS-US-296-1080 (GILEAD-Studie), JAVELIN Gastric 300, SCORES-Studie, NEPAFOX-Studie.

Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom, deren Erkrankung unter einer Gemcitabin-basierten Chemotherapie progredient war, profitieren seit Kurzem von einer Behandlung mit pegyliertem liposomalen Irinotecan (nal-IRI, MM-398), das nun in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (LV, Folinsäure) zugelassen ist. Die Zulassung basiert auf der randomisierten, offenen Phase-III-Studie NAPOLI-1, die zeigte, dass die Kombinationstherapie mit nal-IRI das Gesamtüberleben (OS) signifikant verbessert.

Liposomales Irinotecan (ONIVYDE^®) ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, die zuvor unter einer Gemcitabin-haltigen Therapie einen Progress erlitten haben, zugelassen und seit dem 15. November in Deutschland erhältlich (1). Als Orphan Drug ist es die erste und einzige zugelassene Therapie für die Post-Gemcitabin-Behandlung und das erste onkologische Medikament aus einer vielversprechenden Pipeline, das Shire nach der Fusion mit Baxalta in Deutschland einführt. Die EU-Zulassung erhielt ONIVYDE^® am 14. Oktober 2016. In der Zulassungsstudie NAPOLI-1 konnte ONIVYDE^® in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (LV) das Gesamtüberleben der Patienten gegenüber einer 5-FU/LV-Monotherapie signifikant verbessern, ohne die Lebensqualität zu beeinträchtigen (2). Das Medikament wird von internationalen Leitlinien empfohlen (3,4,5).

Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) hat im August 2016 eine neue klinische Guideline für die Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms veröffentlicht (1). Die Empfehlungen basieren auf einer systematischen Literaturrecherche des Expertenkomitees des Zeitraums 2004 bis 2015. Insgesamt entsprachen 24 randomisierte und kontrollierte Studien den definierten Kriterien für den Review.

In vitro ist bereits gezeigt worden, dass Vitamin D die Proliferation beim Pankreaskarzinom hemmt, es gab jedoch keine Analysen bezüglich Plasmaspiegel von 25-hydroxyvitamin D und dem Überleben bei Pankreaskarzinom-Patienten. Diese Untersuchung evaluierte das Überleben bei 493 Pankreaskarzinom-Patienten aus 5 prospektiven US-Kohorten, die zwischen 1984 und 2008 diagnostiziert wurden. Die Zeit zwischen Blutentnahme und Diagnose betrug median 6,7 Jahre.

Pankreaskarzinome haben eine der schlechtesten Prognosen unter allen malignen Erkrankungen. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei lediglich 5%, die mittlere Überlebenszeit beträgt 4-6 Monate. Eine frühe Diagnosestellung kann die Gesamtmortalität reduzieren, wobei der Bildgebung hierbei eine zentrale Rolle zugeschrieben wird. Akzeptierte und zuverlässige Verfahren für die Detektion und das Staging des Pankreaskarzinoms sind die kontrastmittelgestützte Computertomographie (CT) und Endosonographie (EUS). Die Magnetresonanztomographie (MRT) mit zusätzlicher MR-Cholangiopankreatikographie (MRCP) erleichtert die Diagnosestellung in frühen Stadien und kann bei unklaren Befunden eingesetzt werden. Schließlich bietet die Positronenemissionstomographie (PET) in Fällen, in denen CT, EUS und MRT keine eindeutigen Befunde liefern, eine Erweiterung der diagnostischen Möglichkeiten.

Duktale Adenokarzinome des Pankreas entstehen im exokrinen Anteil des Pankreas. Ihr charakteristisches histopathologisches Phänomen ist eine ausgeprägte fibrotische Stromareaktion mit entzündlicher Komponente, die bis zu 80% der Tumormasse einnehmen kann und die sowohl prognostisch als auch prädiktiv relevant ist (1). Mit zunehmender Kenntnis der Tumorbiologie hat sich die Therapie der Pankreaskarzinome über die letzten Jahre graduell gewandelt. Neue effektive Chemotherapieschemata wie FOLFIRINOX oder Kombinationen von Gemcitabin mit nab-Paclitaxel bzw. 5-Fluorouracil mit nanoliposomalem Irinotecan (nal-Irinotecan) oder Oxaliplatin verlängern das Überleben signifikant, sind auch sequentiell in der Zweitlinientherapie wirksam und eröffnen darüber hinaus die Möglichkeit neuer neoadjuvanter Therapieansätze bei potentiell resektablen Patienten (2). Nach wie vor beträgt jedoch die 5-Jahres-Überlebensrate bei fortgeschrittenem Tumorleiden weniger als 5% und selbst nach kurativer Resektion mit optimaler adjuvanter Therapie sind weniger als 30% der Patienten im Langzeitverlauf nach 5 Jahren tumorfrei (3). Innovative molekulare Strategien richten sich deshalb gegen die Interaktion der Tumorzellen mit dem fibrotischen und entzündlichen Tumorstroma, zielen auf die Steigerung der Immunabwehr oder adressieren identifizierbare molekulare Targets.

Das Robert-Koch-Institut prognostiziert für 2016 18.600 Pankreaskarzinomfälle in Deutschland. Männer und Frauen sind etwa gleichermaßen betroffen. Damit gehört das Pankreaskarzinom nicht zu den häufigsten Tumoren im Magen-Darm-Trakt. Bei allerdings einer etwa gleichen Zahl an Sterbefällen pro Jahr ist das Pankreaskarzinom einer der Tumoren mit den ungünstigsten Prognosen. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt insgesamt bei etwa 7%. Sollte sich dies in den kommenden Jahren nicht ändern, wird das Pankreaskarzinom im Jahr 2030 nach den Bronchialkarzinomen die zweithäufigste Krebstodesursache in den USA sein (1). Die Gründe dafür sind vielschichtig. Effektive Maßnahmen zur Frühdiagnostik existieren bislang nicht, die Mehrzahl der Pankreaskarzinome wird erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Das Pankreaskarzinom ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters, was in alternden Gesellschaften zu einer erhöhten Inzidenz führt. Schließlich liegt wahrscheinlich sogar in den selten diagnostizierten frühen Tumorstadien häufig eine Mikrometastasierung vor, die die hohen Rezidivraten postoperativ erklärt (2). So liegt das 5-Jahres-Überleben nach kurativ intendierter Resektion bei nur 9% ohne und bestenfalls 28% mit adjuvanter Chemotherapie. In vielen Fällen kann der Tumor nur mit einer R1-Resektion entfernt werden. Daher ist die Idee, durch eine vor der Operation durchgeführte Chemotherapie (neoadjuvante Therapie) eine bessere Resektabilität und eine bessere Tumorkontrolle zu erreichen, naheliegend.

Für Patienten mit nicht resektablem Pankreaskarziom stehen mit Gemcitabin, nab-Paclitaxel plus Gemcitabin (nab-P+Gem) und FOLFIRINOX (FFN) drei Regime zur Verfügung, die einen klinisch relevanten Vorteil bieten. Es existiert aber keine klinische Studie, die deren Effektivität direkt miteinander vergleicht. Eine bevölkerungsbasierte Studie, die auf dem ASCO vorgestellt wurde (1), gibt nun Aufschluss darüber, dass in der „real life“-Situation das Überleben der mit nab-P+Gem oder FFN behandelten Patienten signifikant länger ist im Vergleich zu Gem-Monotherapie, wobei zwischen den beiden Kombinationsregimen kein Unterschied erkennbar war. Das Ergebnis war unabhängig von ECOG-Performance-Status und Alter.