HER2-negativ | Beiträge ab Seite 11

Die randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie MONALEESA-7 untersuchte als erste Studie die Wirksamkeit und Sicherheit eines CDK4/6-Inhibitors bei prä- oder perimenopausalen Patientinnen mit HR+, HER2-negativem fortgeschrittenen Mammakarzinom. Es wurde ein signifikanter Nutzen bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS), ebenso wie eine Verbesserung der Lebensqualität durch die zusätzliche Gabe von Ribociclib zu einer endokrinen Therapie gezeigt (1-3). In einer explorativen Analyse wurde nun der Einfluss des Alters auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Ribociclib-haltigen Therapie geprüft.

Hirnmetastasen machen den größten Anteil intrakranieller Tumoren beim Erwachsenen aus und sind nicht selten mit beeinträchtigenden neurologischen Begleitsymptomen assoziiert. Häufige Ausgangstumoren sind das Lungenkarzinom, das Mammakarzinom und das maligne Melanom. Nach wie vor definiert das Auftreten einer Hirnmetastasierung einen prognostisch ungünstigen Umstand. Die meisten in das Gehirn metastasierende Tumoren sind wenig sensibel für klassische Chemotherapeutika. In den letzten Jahren sind Patient:innen mit Hirnmetastasen zunehmend in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht worden, sodass inzwischen verschiedene molekular zielgerichtete sowie immuntherapeutische Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind. Durch den Einsatz solcher personalisierter Therapien kann eine verbesserte Tumorkontrolle mit verlängerten Überlebenszeiten erreicht werden.

In der FLIPPER-Studie verbesserte der CDK4/6-Inhibitor Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant als Erstlinientherapie bei postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-negativem, endokrin-sensitivem fortgeschrittenen Brustkrebs (aBC) das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu Fulvestrant allein signifikant. Beim ESMO Breast Cancer Virtual Congress wurden nun Ergebnisse zu Patient-reported Outcomes (PROs) präsentiert, einschließlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL).

Neue Behandlungsstrategien beim frühen und fortgeschrittenen Mammakarzinom haben in den vergangenen Jahren dazu beigetragen, vielen Brustkrebspatientinnen unter Einschluss verschiedener Fachdisziplinen eine optimierte Therapie mit deutlich längerer Überlebenszeit zu ermöglichen. PD Dr. Rachel Würstlein erläutert neue Erkenntnisse aus der gynäkologisch-onkologischen Forschung hinsichtlich der aktuellen Behandlungsoptionen beim metastasierten Mammakarzinom und beantwortet zudem Fragen zu Brustkrebs in der Schwangerschaft und zum Einsatz von Scalp Cooling.

Bei einem metastasierten Hormonrezeptor-positiven (HR+) und HER2-negativen (HER2-) Mammakarzinom (mBC) sollten die Betroffenen als erste Therapieoption und über einen möglichst großen Zeitraum eine endokrinbasierte Therapie erhalten. Für die endokrine Therapie prämenopausaler Patientinnen wird von der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) Mamma als einziger CDK4/6-Inhibitor Ribociclib (Kisquali^®) in Kombination mit GnRH-Agonisten und Aromatase-Inhibitoren mit einem Doppelplus empfohlen (1b B ++).

Die Phase-II-Studie VISION ist momentan die größte klinische Studie zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit MET Exon 14 Skipping Mutation (METex14-Skipping-Mutation). Der orale MET-Inhibitor Tepotinib konnte ein dauerhaftes Ansprechen bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit METex14-Skipping-Mutation erreichen, was in den USA zur Zulassung bei therapienaiven sowie bei vorbehandelten Patienten mit metas­tasiertem NSCLC geführt hat. Nun wurden aktualisierte Ergebnisse der Studie – einschließlich von Patienten mit Hirnmetastasen – vorgestellt (1).

Die endokrine Therapie ist die primäre Therapieoption beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) HER2-negativen metas­tasierten Mammakarzinom und sollte der Chemotherapie bis auf wenige Ausnahmen vorgezogen werden, da sie hohe Effektivität mit einer geringeren Toxizität verbindet. Neben endokrinen Monotherapien haben sich in der jüngeren Vergangenheit endokrin-basierte Kombinationstherapien etabliert. Die wichtigste Option ist hier sicher die Kombination von endokrinen Therapien mit CDK4/6-Inhibitoren, durch deren Einsatz im Vergleich zur endokrinen Monotherapie in der ersten und zweiten Linie die medianen progressionsfreien Überlebenszeiten (PFS) verdoppelt werden konnten. Aber auch Kombinationen mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus und bei Vorliegen einer PIK3CA-Mutation mit dem a-spezifischen PI3K-Inhibitor Alpelisib (das allerdings seit 01.05.2021 auf dem Markt in Deutschland nicht mehr verfügbar ist, sondern über die EU importiert werden muss) stellen wichtige Therapieoptionen dar. Noch unklar ist, ob und wenn ja, welche der neueren möglichen Kombinationspartner endokriner Substanzen wie zum Beispiel AKT-Inhibitoren eine klinische Rolle spielen werden.

Das Mammakarzinom ist mit einer Inzidenz von ca. 2,3 Millionen die häufigste Krebserkrankung weltweit. Die Entdeckung der HER2-Amplifikation bei einem bestimmten Subtyp führte zu einem Paradigmenwechsel in der Therapie des Brustkrebses. HER2 ist eine onkogene Rezeptortyrosinkinase auf der Oberfläche von Brustkrebszellen, die durch eine konstitutive Aktivierung des RAS-MAPK-Signalwegs zu einem verstärkten Tumorwachstum führt. Genomic Profiling ermöglichte den Nachweis von aktivierenden HER2-Mutationen beim metastasierten Mammakarzinom (mBC). Die genetischen Grundlagen dieser HER2-Mutationen sowie v.a. deren klinische Relevanz sind bisher nicht ausreichend geklärt. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass Brustkrebs-Patientinnen mit einer HER2-Mutation potenziell von einer zielgerichteten Therapie mit HER2-gerichteten Agenzien wie Trastuzumab, Pertuzumab oder Lapatinib profitieren. Der pan-HER-gerichtete Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Neratinib bewies großes therapeutisches Potenzial bei Nachweis einer HER2-Mutation. Erste Daten der noch laufenden SUMMIT- und mutHER-Studien belegten die Effektivität und Sicherheit von Neratinib bei HER2-mutierten soliden Tumoren generell und beim HER2-mutierten mBC im Speziellen. Abschließende Daten dieser und weiterer laufender Studien stehen noch aus.

Im Rahmen eines Fachpresseworkshops wurden u.a. die neuen Empfehlungen der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO) vorgestellt. Das Expertengremium tagte Ende Februar dieses Jahres und mittlerweile ist die überarbeitete Fassung online veröffentlicht (1). Prof. Dr. Michael Untch, Berlin, gab einen Einblick in die Neuerungen, die sich für die Diagnostik und Therapie von Brustkrebs ergaben, und diskutierte mit weiteren Experten darüber.

In der Behandlung des Hormonrezeptor-positiven (HR+)/HER2-negativen fortgeschrittenen Brustkrebs ist die endokrin-basierte Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor wegen des signifikant verlängerten progressionsfreien und Gesamt­überlebens (PFS, OS) klar die Therapie der Wahl in der Erstlinie. Dies spiegelt auch die jüngst aktualisierte Empfehlung der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO) mit dem bestmöglichen Empfehlungsgrad („++“) wider. Neben der Verbesserung der Überlebensdaten ist den Patienten auch der Erhalt der Lebensqualität unter der Therapie wichtig, die durchaus ein paar Jahre dauern kann, wie Experten betonen.

Aktuelle Auswertungen bezüglich krankheitsfreiem und Gesamtüberleben (DFS und OS) der ShortHER-Studie konnten bestätigen, dass Patientinnen mit HER2-positivem (HER2+) frühen Brustkrebs (eBC) günstige Langzeit-Ergebnisse nach einer 9-wöchigen adjuvanten Trastuzumab-Behandlung hatten, wenn sie der low risk- oder intermediate risk-Gruppe angehörten. Zu diesen zählten 83,9% der Patientinnen in der ShortHER-Studienpopulation sowie die Mehrheit der Patienten, die in der täglichen Praxis behandelt werden. Da die Studie keine Nicht-Unterlegenheit der Kurzzeit-Behandlung zeigen konnte, bleibt eine adjuvante Therapie mit Trastuzumab über ein Jahr Standard. Diese Ergebnisse sind jedoch beruhigend, wenn beispielsweise ein beschränkter Zugang zu Trastuzumab besteht, oder wenn Patientinnen ihre Trastuzumab-Behandlung aufgrund eines Abfalls der LVEF vorzeitig abbrechen müssen.

Aktuelle Auswertungen bezüglich krankheitsfreiem und Gesamtüberleben (DFS und OS) der ShortHER-Studie konnten bestätigen, dass Patientinnen mit HER2-positivem (HER2+) frühen Brustkrebs (eBC) günstige Langzeit-Ergebnisse nach einer 9-wöchigen adjuvanten Trastuzumab-Behandlung hatten, wenn sie der low risk- oder intermediate risk-Gruppe angehörten. Zu diesen zählten 83,9% der Patientinnen in der ShortHER-Studienpopulation sowie die Mehrheit der Patienten, die in der täglichen Praxis behandelt werden. Da die Studie keine Nicht-Unterlegenheit der Kurzzeit-Behandlung zeigen konnte, bleibt eine adjuvante Therapie mit Trastuzumab über ein Jahr Standard. Diese Ergebnisse sind jedoch beruhigend, wenn beispielsweise ein beschränkter Zugang zu Trastuzumab besteht, oder wenn Patientinnen ihre Trastuzumab-Behandlung aufgrund eines Abfalls der LVEF vorzeitig abbrechen müssen.

Die Krebsdiagnostik steht vor immensen Herausforderungen. Vor dem Hintergrund der weltweit stark steigenden Zahl von Krebserkrankungen muss die Pathologie bei gleichbleibenden oder sogar abnehmenden Kapazitäten immer mehr Diagnosen erstellen. Die Digitalisierung der Krebsdiagnostik spielt in dieser Frage eine entscheidende Rolle. Sie kann in einer Reihe von Vereinfachungen und Verbesserungen enorme Vorteile für die onkologische Therapie bieten: Mit der Digitalisierung werden eine effizientere Logistik in der Fallverteilung und der Einsatz von Telemedizin möglich. Nicht zuletzt die SARS-CoV-2-Pandemie hat gezeigt, was hierfür nicht nur möglich, sondern notwendig ist. Der noch größere Nutzen der digitalen Pathologie liegt aber in der diagnostischen Unterstützung des menschlichen Experten durch den Computer. Methoden der Künstlichen Intelligenz (KI) und insbesondere des Maschinellen Lernens (ML) haben das Potenzial, Experten in der onkologischen Diagnostik nicht nur erheblich zu unterstützen, sondern auf dem Weg zur Präzisionsmedizin ein entscheidendes Werkzeug zu sein.

Bei der Behandlung sowohl des frühen als auch des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms (BC) rücken neben der konventionellen Hormon- und Chemotherapie zunehmend zielgerichtete, individualisierte Therapiekonzepte in den Blickpunkt. Letztere orientieren sich neben den immunhistochemischen Eigenschaften (z.B. HER2, PD-L1) insbesondere an der molekulargenetischen Charakterisierung (z.B. BRCA1/2, PIK3CA) des Tumors (1-3). Dabei zählt PIK3CA mit einem Anteil von 20-35% aller Brustkrebsfälle zu den am häufigsten mutierten Genen (Tab. 1).

In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass die Tamoxifen-Therapie trotz folgenschwerer Nebenwirkungen für Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Mammakarzinom von Vorteil ist. Nach Abschluss der 5-jährigen Therapie stellt sich die Frage, ob die belastende Behandlung weitere 5 Jahre fortgesetzt werden soll, um die rezidivfreie Zeit verlängern zu können. Für die individuelle Frau bleibt dabei jedoch unklar, ob sie von einer erweiterten endokrinen Therapie profitieren wird: Sowohl Patientinnen als auch Leistungserbringer beklagen zu Recht, dass weder eine regelmäßige Bestimmung von Tumormarkern noch eine Bildgebung zur Früherkennung eines Rückfalls während der Nachsorge empfohlen wird. Um rechtzeitig einen Einblick in die Metastasen- oder Rezidivbildung zu erhalten, ist die Überwachung zirkulierender Tumorzellen mit der maintrac^®-Methode besonders geeignet, um diese diagnostische Lücke zu schließen.

Auf der St. Gallen International Breast Cancer Conference 2021 wurden u.a. die Fortschritte in der Entwicklung von Antikörper-Drug-Konjugaten (ADC) am Beispiel von Trastuzumab deruxtecan (T-DXd, Enhertu^®) berichtet. Die positiven Ergebnisse der DESTINY-Breast01-Studie (1) waren mit ursächlich für die Empfehlung von T-DXd bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasierten Brustkrebs (HER2+ mBC) nach Progress unter Trastuzumab (+ Pertuzumab) und T-DM1 in den neuen „Advanced Breast Cancer“ (ABC)-Guidelines (2).

In den vergangenen Jahren wurde durch die exakte histopathologische Klassifizierung und die Etablierung der genetischen Signaturen nach C. Perou im Jahr 2000 ein Wandel in den therapeutischen Entscheidungen beim Mammakarzinom erreicht. Ziel der modernen Behandlung des Mammakarzinoms ist weiterhin, eine genaue Analyse des Tumors mit verschiedenen Parametern zu etablieren, um geeignete Empfehlungen aussprechen zu können, die sich in der adjuvanten Situation an dem individuellen Rückfallrisiko der Patientin orientieren. Idealerweise sollten zertifizierte Brustkrebszentren der primäre Anlaufpunkt für erkrankte Patientinnen sein, da hier umfassende Diagnostik- und Therapiekonzepte sowie individuelle Strategien unter Einschluss aller Fachdisziplinen in interdisziplinären Tumorboards angeboten werden. Prof. Dr. Christian Jackisch, Offenbach, erläutert u.a. die Bedeutung von interdisziplinären Tumorboards in Brustkrebszentren sowie die onkologische Nachsorgeleistung nach einer Brustkrebstherapie, die den individuellen Bedürfnissen angepasst werden muss und auch die psychosozialen und beruflich-rehabilitativen Aspekte berücksichtigen sollte.

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) kann die Therapiesequenz beim HER2-positiven (HER2+) Brustkrebs (BC) verändern. Den aktualisierten Daten der DESTINY-Breast01-Studie zu Folge, die auf dem SABCS 2020 präsentiert wurden, erreichten stark vorbehandelte Patientinnen mit metastasiertem HER2+ BC ein medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) von 19,4 Monaten, und damit deutlich länger, als mit bisher verfügbaren Drittlinienoptionen erzielt wird (1).