Hirnmetastasen | Beiträge ab Seite 5

Neue Behandlungsstrategien beim frühen und fortgeschrittenen Mammakarzinom haben in den vergangenen Jahren dazu beigetragen, vielen Brustkrebspatientinnen unter Einschluss verschiedener Fachdisziplinen eine optimierte Therapie mit deutlich längerer Überlebenszeit zu ermöglichen. PD Dr. Rachel Würstlein erläutert neue Erkenntnisse aus der gynäkologisch-onkologischen Forschung hinsichtlich der aktuellen Behandlungsoptionen beim metastasierten Mammakarzinom und beantwortet zudem Fragen zu Brustkrebs in der Schwangerschaft und zum Einsatz von Scalp Cooling.

Die Phase-II-Studie VISION ist momentan die größte klinische Studie zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit MET Exon 14 Skipping Mutation (METex14-Skipping-Mutation). Der orale MET-Inhibitor Tepotinib konnte ein dauerhaftes Ansprechen bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit METex14-Skipping-Mutation erreichen, was in den USA zur Zulassung bei therapienaiven sowie bei vorbehandelten Patienten mit metas­tasiertem NSCLC geführt hat. Nun wurden aktualisierte Ergebnisse der Studie – einschließlich von Patienten mit Hirnmetastasen – vorgestellt (1).

Bei kaum einer Tumorentität stehen aktuell so viele individuelle Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung wie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Die Palette molekularer Veränderungen, die gezielt inhibiert werden können, vergrößert sich kontinuierlich. Selbst bei Patienten mit einem NSCLC ohne molekularen Treiber machen verschiedene zugelassene Immun-Chemotherapie-Kombinationen eine individualisierte Therapie möglich. Dabei wurde erst 2008 mit der Zulassung von Pemetrexed für die Erstlinientherapie des nicht-plattenepithelialen NSCLC die Relevanz einer prätherapeutischen Subtypisierung der NSCLC deutlich. Heute ist es zwingend erforderlich, vor Beginn einer Systemtherapie den histologischen Subtyp, die Anzahl PD-L1-exprimierender Tumor- und Immunzellen sowie – zumindest für alle Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie – therapierbare molekulare Treiber, die im Idealfall mit DNA- und RNA-basiertem Genpanel bestimmt wurden, vorliegen zu haben.

Für Patienten mit RET-fusionspositivem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) steht nun mit Selpercatinib (Retsevmo^®) der erste hochselektive RET-Inhibitor zur Verfügung. In der zulassungs­relevanten Studie konnte Selpercatinib ein starkes und anhaltendes Ansprechen bei günstiger Verträglichkeit zeigen (1). Voraussetzung für die Therapie mit Selpercatinib ist die molekularbiologische Abklärung des RET-Status. Die Ergebnisse, die zur Zulassung geführt hatten, sowie die Bedeutung der Zulassung für die Patienten diskutierten Prof. Dr. Christian Grohé, Berlin, und Prof. Dr. Reinhard Büttner, Köln.

Auf der St. Gallen International Breast Cancer Conference 2021 wurden u.a. die Fortschritte in der Entwicklung von Antikörper-Drug-Konjugaten (ADC) am Beispiel von Trastuzumab deruxtecan (T-DXd, Enhertu^®) berichtet. Die positiven Ergebnisse der DESTINY-Breast01-Studie (1) waren mit ursächlich für die Empfehlung von T-DXd bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasierten Brustkrebs (HER2+ mBC) nach Progress unter Trastuzumab (+ Pertuzumab) und T-DM1 in den neuen „Advanced Breast Cancer“ (ABC)-Guidelines (2).

Eine Phase-II-Studie zu Nivolumab + Ipilimumab, Ipilimumab allein oder Cabazitaxel bei Männern mit metastasierendem kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC): CheckMate-650 – AP 110/20 der AUO.

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) kann die Therapiesequenz beim HER2-positiven (HER2+) Brustkrebs (BC) verändern. Den aktualisierten Daten der DESTINY-Breast01-Studie zu Folge, die auf dem SABCS 2020 präsentiert wurden, erreichten stark vorbehandelte Patientinnen mit metastasiertem HER2+ BC ein medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) von 19,4 Monaten, und damit deutlich länger, als mit bisher verfügbaren Drittlinienoptionen erzielt wird (1).

Die Strahlentherapie spielt in den multimodalen Therapiekonzepten in allen Stadien des kleinzelligen Lungenkarzinoms (SCLC) eine wichtige Rolle. Im Mittelpunkt stehen neben Bestrahlungen des Primarius und des Mediastinums (ggf. in Kombination mit Chemotherapie) vor allem die kraniale Radiotherapie, insbesondere die prophylaktische Ganzhirnbestrahlung. Daneben ist die Strahlentherapie ein wichtiges Element der palliativen Symptomkontrolle. Laufende Forschungen zu hyperfraktioniert-akzelerierten Bestrahlungen sowie zur Aussparung des Hippocampus bei der Ganzhirnbestrahlung stellen wichtige Weiterentwicklungen bestehender Konzepte dar. Lebensqualitätsuntersuchungen erhalten im Zusammenhang mit der Therapieapplikation zunehmende Relevanz.

Die EU-Kommission (EMA) hat den RET-Inhibitor Selpercatinib (Retsevmo^®) (1) in der Europäischen Union parallel in 3 Indikationen als Monotherapie zugelassen (1). Erwachsene mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), die eine systemische Therapie nach Platin-basierter Chemotherapie und/oder einer Behandlung mit Immuntherapie benötigen; Erwachsene mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom, die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Sorafenib und/oder Lenvatinib benötigen; Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC), die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Cabozantinib und/oder Vandetanib benötigen.

Vor kurzem wurde die Firstline-Therapie bestehend aus der Gabe der beiden Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab sowie 2 Zyklen einer Chemotherapie für Erwachsene mit metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zugelassen. Wie Experten darlegten, bestünden die Vorteile vor allem in der Möglichkeit einer effektiven initialen Tumorkontrolle und einer langanhaltenden Wirksamkeit.

Eine HER2-Überexpression geht mit einer aggressiveren Tumorbiologie einher. Dank der gegen HER2 gerichteten Behandlungsoptionen konnte die schlechtere Prognose im Vergleich zu HER2-negativen Tumoren aufgeholt werden. Im Rahmen des DGHO 2020 wurde über die kombinierte HER2-gerichtete Therapie diskutiert.

Eine Vielzahl bekannter Treibermutationen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ermöglicht als Target eine vielfältigere Therapie und kann die Prognose der Patienten entscheidend verbessern. Im Rahmen der virtuellen Jahrestagung der DGHO stellte Prof. Dr. Christian Grohé, Berlin, eine neue Therapieoption bei der prognostisch ungünstigen EGFR-Exon-20-Insertion vor. Der Vortrag von Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg, beinhaltete die besondere Bedeutung der neuen Zweit- und Drittgenerations-ALK-Inhibitoren in der Erstlinientherapie des ALK+ NSCLC.

Die geplante postoperative Radiotherapie (PORT) wird seit Jahren kontrovers diskutiert, da die Daten für Patienten mit Beteiligung der mediastinalen Lymphknoten uneinheitlich waren. Die Studie Lung ART untersuchte die moderne mediastinale PORT bei 501 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach vollständiger Resektion und (neo)adjuvanter Chemotherapie (1). Eingeschlossen waren Patienten im Stadium III mit histologisch/zytologisch nachgewiesener nodaler Beteiligung (pN2), die 1:1 randomisiert entweder eine konforme PORT (54 Gy über 5,5 Wochen) oder keine PORT erhielten. Nach 3 Jahren bestand kein signifikanter Unterschied im primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS): 47,1% vs. 43,8% (HR=0,85; p=0,16). Es bestand auch kein Unterschied im 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS): 66,5% vs. 68,5% (14,6% Todesfälle im PORT-Arm und 5,3% im Kontroll-Arm). Prof. Dr. Cécile Le Pechoux, Paris, Frankreich, betonte, dass PORT nicht mehr routinemäßig für alle Patienten im Stadium II oder III mit Nodalbeteiligung empfohlen werden kann. Die Radio-therapie könnte für Einzelfälle hilfreich sein, denn die Rate an mediastinalen Rezidiven sei um 50% niedriger im PORT-Arm (46% vs. 25%). Hier müsse allerdings auch das Risiko einer erhöhten kardiopulmonalen Toxizität berücksichtigt werden.

Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sind in der Therapie des Anaplastische Lymphomkinase (ALK)-positiven nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) im fortgeschrittenen Stadium von zentraler Bedeutung (1, 2). Lorlatinib (3) (Lorviqua^®) ist der einzige ALK-TKI, der nach Progress unter einem ALK-TKI der zweiten Generation – wie Alectinib – zugelassen ist (1). Erstmals wurden nun Real-World-Daten aus Deutschland zu dem ALK-TKI der dritten Generation vorgestellt, der auch bei klinisch problematischen Mutationen – wie der häufigen G1202R-Mutation – wirksam ist (3-5). Dr. Nikolaj Frost präsentierte während des diesjährigen virtuellen ESMO-Kongresses Daten aus Deutschland, die im Rahmen des German Early Access Program (EAP; deutsches Härtefall-Programm) erhoben wurden (4). Die Real-World-Daten belegen eine gute Wirksamkeit von Lorlatinib auch bei intensiv vortherapierten Patienten (2, 4).

Aktualisierte Daten für Larotrectinib bestätigen die hohe Ansprechrate und das langanhaltende Ansprechen bei erwachsenen Patienten mit TRK-Fusionstumoren. Neue Analysen zeigen außerdem eine klinisch bedeutsame und nachhaltige Verbesserung der Lebensqualität (Quality of Life, QoL) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten. Es wurde eine Gesamtansprechrate (ORR) von 71% und eine mediane Ansprechdauer von 35,2 Monaten in erweitertem Datensatz von 116 erwachsenen Patienten mit TRK-Fusionstumoren erzielt. Bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug die ORR ebenfalls 71%. Nur selten kam es zu höhergradigen unerwünschten Ereignissen von Grad 3 oder 4.

Im Rahmen des Onkologie VirtuOS Meetings wurden die aus Sicht namhafter Experten wichtigsten Präsentationen auf dem diesjährigen ASCO im Nachgang präsentiert und diskutiert. Den Themenbereich der Gynäkoonkologie moderierte Prof. Dr. Hans-Joachim Lück, Hannover. Die ausgewählten Abstracts werden im Folgenden zusammengefasst.

„Für die Wahl eines ALK-Inhibitors als Erstlinientherapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ist zu berücksichtigen, dass 35% der Patienten bereits zum Diagnosezeitpunkt Hirnmetastasen haben“, sagte Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg. Eine ZNS-gängige Substanz sei daher das Mittel der Wahl. Auch das Nebenwirkungsprofil sei entscheidend bei der Auswahl, dieses sollte möglichst gering sein. Und schließlich sollte der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) auch gegen Resistenzmutationen wirksam sein. Brigatinib kann zukünftig auch zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit ALK+ fortgeschrittenem NSCLC, die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurden, eingesetzt werden.

„Die molekulare Testung bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ist obligat“, so Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf. Wird im Zuge dessen eine ALK-Translokation detektiert, gibt es breite Therapiemöglichkeiten mit ALK-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), die gegenüber einer Chemotherapie eine signifikant bessere Wirksamkeit haben. ALK-TKIs sind gut verträglich und ermöglichen eine gute Symptomkontrolle. Zudem zeigen Zweitgenerations-ALK-TKIs eine hohe Wirksamkeit bei ZNS-Metastasen.

Das Auftreten von Hirnmetastasen stellt ein häufiges Problem in der Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) dar. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose liegt bereits bei ungefähr 10% der Patienten eine zerebrale Fernmetastasierung vor, bis zu 20% der Patienten entwickeln im weiteren Krankheitsverlauf Hirnmetastasen (1). In der Subgruppe von NSCLC-Patienten mit Treibermutationen liegt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Hirnmetastasierung sogar noch höher. So treten bei jeweils 50-60% der Patienten mit Treibermutationen im Gen des epidermal growth factor receptors (EGFR) oder einem Gen-Rearrangement der anaplastic lymphoma kinase (ALK) während der Erkrankung zerebrale Metastasen auf (2, 3). Bei Patienten mit ROS1-Alteration liegt die Inzidenz bei ca. 30% (4). Neben den Lokaltherapien als weiterhin festem Bestandteil bei der Behandlung von Hirnmetastasen zeigen insbesondere neue zielgerichtete Substanzen eine hohe zerebrale Wirksamkeit. Darüber hinaus kann die als fester Bestandteil im Rahmen der NSCLC-Therapie geltende Anwendung von Checkpoint-Inhibitoren (CIs) eine zerebrale Wirksamkeit entfalten: seit einigen Jahren stehen diese als neue Behandlungsoptionen für Patienten mit einer zerebralen Metastasierung zur Verfügung.