Leberzellkarzinom (HCC) | Beiträge ab Seite 3

Die positiven Ergebnisse der Phase-III-Studie HIMALAYA zeigen, dass eine einmalige, hohe Dosis von Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) gegenüber Sorafenib als Erstlinienbehandlung für Patienten mit inoperablem Leberzellkarzinom (HCC) bietet, die zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten.

Mit Sorafenib HEXAL^® 200/400 mg Filmtabletten erweitert HEXAL sein umfangreiches Onkologie-Portfolio um eine Therapieoption zur Behandlung des Leberzellkarzinoms (HCC) und fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) (1, 2). Das Arzneimittel ist eine kostengünstige Alternative zu Nexavar^® (3, 4). und – im Gegensatz zum Originator-Präparat – zusätzlich zu 200 mg Filmtabletten ab sofort in der innovativen Wirkstärke von 400 mg verfügbar (2).

Maligne biliäre Tumoren sind mit weniger als 1% aller malignen Tumoren eine seltene Tumorentität. Auch die Nomenklatur ist vielfach uneinheitlich. Gallengangskarzinome oder sog. Cholangiokarzinome (CCA) weisen meistens eine cholangiozytentypische Differenzierung auf (1). Bereits seitens der anatomischen Lageverteilung handelt es sich um eine heterogene Gruppe, die aber häufig als eine Entität betrachtet und auch im Rahmen von Studientherapien uniform innerhalb ein und derselben Studie behandelt werden. Je nach anatomischer Lokalisation des Primärtumors werden intrahepatische (iCCA) von extrahepatischen (eCCA) CCA und Gallenblasenkarzinomen unterschieden. Das eCCA lässt sich nochmals weiter aufteilen in perihiläre (Klatskin) Gallengangskarzinome und das distale Cholangiokarzinom. Diese Unterscheidung ist sowohl diagnostisch als auch operativ technisch relevant.

Beim hepatozellulären Karzinom (HCC) gibt es viele Neuerungen bezüglich Bildgebung und Therapie, die sich in der soeben aktualisierten S3-Leitlinie wiederfinden (1). JOURNAL ONKOLOGIE hat über den daraus resultierenden aktuellen Therapiealgorithmus sowie über die aktuelle Studienlage und künftige Kombinationen mit PD Dr. Thorsten Oliver Götze, dem Medical Director des Instituts für Klinische Krebsforschung IKF GmbH in Frankfurt am Main, gesprochen.

Immuntherapien haben in den letzten Jahren beachtliche Erfolge in der Behandlung von Tumorpatienten erzielt. T-Zell-Therapien haben sich v.a. in der Hämatoonkologie etabliert. Eine T-Zell-Therapie zielt darauf ab, die T-Zellen eines Patienten so zu modifizieren, dass sie maligne Zellen erkennen und eliminieren oder das Tumor-Microenvironment verändern. Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt einen der am schwierigsten zu behandelnden soliden Tumoren dar, da es Strahlen- und Chemotherapie-resistent ist. Die Prognose eines HCC hängt von der Gefäßversorgung und von der Infiltration von Lymphozyten ab. Eine Therapie mit Immunmodulatoren sowie eine personalisierte T-Zell-Therapie gelten deshalb als vielversprechende, neue Immuntherapie-Ansätze. Da viele HCC mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) assoziiert sind, besteht die Option, virale Antigene als Zielstrukturen für die T-Zellen zu verwenden. Deshalb wird derzeit der Einsatz von T-Zellen, die HBV-spezifische chimäre Antigen- oder T-Zell-Rezeptoren exprimieren, gegen das HBV-assoziierte HCC klinisch erprobt.

In der Phase-III-Studie IMbrave150 wurde die Kombination des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab mit dem Anti-VEGFR-Antikörper Bevacizumab für die Therapie nicht vorbehandelter Patienten mit nicht resezierbarem Leberzellkarzinom (HCC) untersucht. Die Studie erreichte in der Primäranalyse den primären Endpunkt, eine im Vergleich mit Sorafenib signifikante Reduktion des Risikos zu versterben um 42% (HR=0,58; 95%-KI: 0,42-0,79; p<0,001) und der Tumorprogression um 41% (HR=0,59; 95%-KI: 0,47-0,76; p<0,001) (1). Wegen der überlegenen Ergebnisse wurde die Rekrutierung in die Studie gestoppt. Der Median für das Gesamtüberleben (OS) war – nach einem medianen Follow-up von 8,6 Monaten – im Kombinationsarm noch nicht erreicht und betrug unter Sorafenib 13,2 Monate. Beim ASCO-GI 2021 wurden aktualisierte Ergebnisse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten präsentiert (2).

Ziel moderner Krebsimmuntherapien ist es, das Immunsystem wirkungsvoll zu unterstützen und die körpereigene Abwehr gegen Tumorzellen zu aktivieren. So hat z.B. die Zulassung von Atezolizumab (Tecentriq^®) in Kombination mit Chemotherapie die Behandlung von Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im fortgeschrittenen Stadium („extensive stage“, ES-SCLC) nach über 20 Jahren des therapeutischen Stillstands revolutioniert. Nun zeigt eine aktuelle Analyse der Zulassungsstudie IMpower133, dass Patienten unter der Kombinationstherapie zudem von einem protektiven Effekt im zentralen Nervensystem (ZNS) profitieren (1). Auch für Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem hepatozellulären Karzinom (HCC) setzt die kürzlich erfolgte Zulassung von Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab (Avastin^®) einen neuen Therapiestandard nach über einer Dekade ohne therapeutischen Fortschritt: Die systemische Firstline-Therapie ist im Vergleich zum Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Sorafenib in allen Endpunkten signifikant überlegen – und das bei längerem Erhalt der Lebensqualität (2). Über die aktuellen Entwicklungen beim HCC und ES-SCLC sprachen Experten auf dem 17. AIO-Herbstkongress.

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) ist die häufigste Lebererkrankung in westlichen Ländern – Tendenz steigend. Häufig ist eine NAFLD der Beginn eines komplikationsreichen Krankheitsverlaufs mit Leberfibrose, Leberzirrhose oder auch Leberzellkrebs. Die Verfettung der Leber kann auch bei schlanken Menschen und Kindern entstehen. Zunächst verursacht die Fettleber keine Schmerzen oder körperliche Beschwerden: Die Leber leidet still. Deswegen ist es wichtig, die Gesundheit der Leber zu überprüfen und beispielsweise die Leberwerte im Blut zu kontrollieren. Die Ausrichter des 21. Deutschen Lebertages am 20. November 2020 – Deutsche Leberhilfe e. V., Deutsche Leberstiftung und Gastro-Liga e. V. – fordern mit dem Motto: „Check-up für die Leber“ mehr Aufmerksamkeit für die Leberwerte und informieren bereits im Vorfeld des bundesweiten Aktionstages.

Für die moderne Tumortherapie reicht mittlerweile die histopathologische Diagnosestellung alleine nicht mehr aus. Im Rahmen der Präzisionsonkologie sind zunehmend molekulare Marker für Therapieentscheidungen notwendig. Die Erkenntnisse der Tumorforschung der letzten Jahre haben zu einem enormen Erkenntnisgewinn bezüglich der bei den sehr heterogenen Tumorerkrankungen auftretenden genetischen Veränderungen geführt. Mittlerweile wurden auch für die einzelnen Tumorentitäten im Gastrointestinaltrakt (GI-Tumoren) jeweils eigene Subklassifikationen auf molekularer Ebene vorgestellt.

Nach längerer Zeit der Stagnation kommt Bewegung in die Entwicklung von Systemtherapien bei Patienten mit nicht-resezierbarem hepatozellulärem Karzinom (HCC), beispielsweise wurden­ Checkpoint-Inhibitoren (CPI) in Studien geprüft. In der klinischen Prüfung fortgeschritten ist ein Kombinationsregime mit einem Angiogenesehemmer [1]. Ziel ist es, ein immunogenes ­Umfeld im Tumor zu schaffen, um das Potenzial der Krebsimmuntherapie ausschöpfen zu können. ­­Prof. Dr. Peter R. Galle, Direktor der I. Medizinischen Klinik und Poliklinik, Universitätsmedizin Mainz, spricht im Interview über die Wirkungsweise solcher Behandlungsansätze beim HCC.

Trotz moderner Behandlungsstrategien überleben weniger als 50% der Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulären Karzinom (HCC) mehr als ein Jahr nach Diagnosestellung, sodass das HCC eine der häufigsten Krebstodesursachen in Deutschland ist. Neue Therapiemöglichkeiten mit Immuncheckpoint-Inhibitoren werden derzeit in der systemischen Firstline-Therapie des nicht resezierbaren HCC geprüft. Weitere aktuelle Ergebnisse zur IMbrave150-Studie wurden auf der virtuellen ASCO-Jahrestagung vorgestellt.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist ein maligner Tumor mit einer ausgeprägten Fähigkeit, in das Lebergefäßsystem einzudringen und dort zu wachsen. Eine makrovaskuläre Infiltration betrifft meist die Pfortader und in selteneren Fällen die Lebervenen oder die V. cava inferior. Die aktuelle Behandlungsstrategie für Patienten mit einem HCC und einer makroskopischen Gefäßinvasion bleibt umstritten. Gängige Klassifizierungen wie die Barcelona Clinic Liver-Cancer (BCLC-)-Klassifikation gehen bei einer HCC-bedingten Thrombose der Pfortader oder Lebervenen von einer schlechten Prognose aus und ordnen sie einem sehr fortgeschrittenen BCLC-Stadium zu. Diese fortgeschrittenen HCC-Gruppen sind jedoch äußerst heterogen und schließen Patienten mit schlechtem Leistungsstatus (ECOG-Performance-Status 3-4) einer deutlich reduzierten Leberfunktion sowie schweren Begleiterkrankungen ein. Auf der anderen Seite umfassen sie auch Patienten mit einem lokal sehr fortgeschrittenen Tumor, aber guter Leberfunktion und gutem körperlichen Zustand. Aktuelle Studien haben für diese Patientengruppe ein spezifisches Scoring-System (EHBH-PVTT und EHBH-HVTT) etabliert, welches es erlaubt, Patienten zu identifizieren, die einer chirurgischen Therapie zugeführt werden sollten.

Das hepatoide Adenokarzinom ist eine sehr seltene, aggressive Tumorentität mit infauster Prognose. Es handelt sich um ein primär extrahepatisches Adenokarzinom mit histologischen und immunhistochemischen Eigenschaften eines hepatozellulären Karzinoms (Expression von Alpha-Fetoprotein (AFP) und HepPar1). Präsentiert wird der Fall eines 75-jährigen männlichen Patienten mit einer aktiven Hepatitis-C (HCV) und einer chronischen Hepatitis-B-Infektion (HBV), welcher durch progrediente Übelkeit und ein Druckgefühl im rechten Mittel-Unterbauch klinisch auffällig wurde. Nach einer umfangreichen Diagnostik zeigte sich in der Bildgebung ein ausgedehnter pankreatischer Tumor mit einer begleitenden Lymphadenopathie und einer diffusen metastatischen Leberbeteiligung. Durch eine sonographisch gesteuerte Punktion gelang die histologische Sicherung eines AE1-3, CK7/20, Glypican-, HepPar1- und AFP-positiven hepatoiden Karzinoms des Pankreas (pT4 cN2 cM1). Ein operatives Vorgehen war aufgrund des ausgedehnten Befundes nicht möglich, weshalb der Patient in palliativer Intention analog einzelner Fallstudien nach dem modifizierten FOLFIRINOX-Schema behandelt wurde. Während der Therapie konnte radiomorphologisch eine Krankheitsstabilisierung (stable disease) festgestellt werden, wobei sich die Tumormarker AFP, CEA und CA19-9 auf einem konstant hohen Niveau hielten. Auf ausdrücklichen Wunsch des Patienten wurde nach insgesamt 8 Zyklen eine Therapiepause vereinbart, wodurch es zu einem massiven, nicht mit dem Leben vereinbarenden Progress des Karzinoms kam und der Patient 7 Monate nach der Erstdiagnose verstarb. Die Veröffentlichung dieses Falls soll dazu genutzt werden, künftig statistisch gestützte Aussagen zum klinischen Verhalten, der Prognose und zu Therapieoptionen machen zu können.

Tumorimmuntherapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (CIs) sind mittlerweile in der Praxis etabliert. Sie verhindern die Inhibition von Immunzellen in der Tumormikroumgebung und erreichen dadurch eine Aktivierung der Anti-Tumor-Immunität, welche insbesondere durch zytotoxische T-Zellen vermittelt wird. Klinische Relevanz haben aktuell monoklonale Antikörper gegen das Membranprotein PD-1 oder seinen Liganden PD-L1 sowie Antikörper gegen den Rezeptor CTLA-4. Durch diese Substanzen haben sich in den letzten Jahren insbesondere die Behandlungsabläufe des Melanoms, Bronchial- und Nierenzellkarzinoms stark gewandelt. Einen deutlich geringeren Einfluss hatte die Immuntherapie bislang auf die Behandlung von Tumoren des Gastrointestinal (GI)-Traktes. Im Folgenden werden wir die aktuelle Studienlage zur Immuntherapie bei GI-Tumoren und insbesondere Ergebnisse aus großen Studien im Jahr 2019 zusammenfassen. Einige davon wurden auf den amerikanischen und europäischen Kongressen ASCO und ESMO präsentiert. Der Fokus liegt auf Kolon- und Magenkarzinomen als den häufigsten Tumoren des Magen-Darm-Traktes, zudem gehen wir auf Tumoren des hepatobiliär-pankreatischen Systems ein.

Lenvatinib (Lenvima^®) ist als Monotherapie seit einem Jahr für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem HCC zugelassen, die zuvor noch keine systemische Therapie erhalten haben (1). Im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) in Berlin gab Prof. Dr. Henning Wege, Hamburg, einen aktuellen Überblick über die Therapie des HCC. Sein Fazit: Lenvatinib ist auch im klinischen Alltag ein wirksames und gut handhabbares Medikament. Zusätzlich haben sich die Chancen auf eine Tumorkontrolle durch weitere neue Substanzen in der Zweitlinie verbessert. Der Stellenwert der Systemtherapie beim HCC nimmt zu.

Auf dem ESMO 2019 wurden Ergebnisse eines indirekten Vergleichs (MAIC, matching-adjusted indirect comparison) von Cabozantinib mit Regorafenib bei der Zweitlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkarzinom (HCC) vorgestellt.