Liquid Biopsy | Beiträge ab Seite 3

Das Osteosarkom, das häufigste primäre Knochenmalignom, betrifft v.a. die Extremitäten junger Menschen. Die komplette Operation bleibt auch heute nahezu Heilungsvoraussetzung. Innovative strahlentherapeutische Verfahren kommen (nur) bei Inoperabilität zum Einsatz. Immer ist von einer systemischen Streuung auszugehen, die v.a. die Lunge betrifft. Erst durch (neo-)adjuvante Chemotherapie kam es vor etwa 40 Jahren zur Heilung von über der Hälfte der Betroffenen. Leider hat sich die Erfolgsrate seither nicht relevant verbessern lassen. In Phase-II-Studien konnten neue, wirksame Substanzen identifiziert werden, die aber v.a. aufgrund ihrer Nebenwirkungen bislang der Standardtherapie nicht beigefügt wurden. Die Cooperative Osteosarkomstudiengruppe COSS versucht, Tumorgewebe zur Suche nach neuen Erkenntnissen zu gewinnen. Ein besonderes Augenmerk kommt angesichts der steigenden Zahl Langzeitüberlebender zudem Spätfolgen der erfolgreichen Therapie und ihrer Verhinderung zu.

The outcome for patients with sarcomas is relatively poor compared with many other solid malig­nant tumors. Understanding sarcomagenesis and sarcoma diseases better and identifying novel targets for precision cancer therapy is the goal of molecular biologist Dr. rer. nat. Priya Chudasama and her team Junior Research Group Precision Sarcoma Research at the German Cancer Research Center (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) and National Center for Tumor Diseases (NCT), in Heidelberg. The research group is funded by the Emmy Noether Program of the German Research Foundation (Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG) over a period of 6 years. This program gives highly qualified scientists the opportunity to lay groundwork for a path to university professorship by independently leading a junior research group. Postdocs and temporary junior professors in an early phase of their scientific career can also apply. We had a conversation with Dr. Chudasama  about her research, sarcoma and networking during the pandemic. She also talked about her current focus on investigating telomere maintenance mechanisms and immunotherapy in sarcoma.

Sarkome zeigen auf molekularer Ebene eine hohe Diversität. Angiosarkome sind eine sehr heterogene, maligne Erkrankungsgruppe mit einem breiten Spektrum an Subgruppen. Aufgrund der Heterogenität gibt es nur wenige evidenzbasierte Therapieoptionen. In dem CME-Beitrag werden Risikofaktoren, Klinik, Diagnostik und Therapie­ansätze vorgestellt. Darüber hinaus wird das Potenzial von Liquid Biopsy bei Weichgewebesarkomen erläutert. Die Genotypisierung freier, zirkulierender DNA bietet den Vorteil, spezifische, tumorassoziierte genetische Mutationen im peripheren Blut nachzuweisen.

Das Ewing-Sarkom ist eine seltene Krebserkrankung des jungen Menschen, für das es im rezidivierten/refraktären (r/r) Setting nur wenige Therapieoptionen gibt. Fusionen des EWS-Gens mit einem von 5 verschiedenen ETS-Transkriptionsfaktoren sind die dominanten Treiber des Ewing-Sarkoms. Auf dem EHA wurden aktualisierte Zwischenergebnisse der  Phase-I/II-Studie mit TK216 ± Vincristin beim r/r Ewing-Sarkom vorgestellt (1). TK216 wurde entwickelt, um ETS-Proteine direkt zu binden, Protein-Protein-Interaktionen zu stören und die Funktion der Transkriptionsfaktoren zu hemmen. TK216+ Vincristin (VCR) übte in nicht-klinischen Modellen eine synergistische Aktivität aus.

Die endokrine Therapie ist die primäre Therapieoption beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) HER2-negativen metas­tasierten Mammakarzinom und sollte der Chemotherapie bis auf wenige Ausnahmen vorgezogen werden, da sie hohe Effektivität mit einer geringeren Toxizität verbindet. Neben endokrinen Monotherapien haben sich in der jüngeren Vergangenheit endokrin-basierte Kombinationstherapien etabliert. Die wichtigste Option ist hier sicher die Kombination von endokrinen Therapien mit CDK4/6-Inhibitoren, durch deren Einsatz im Vergleich zur endokrinen Monotherapie in der ersten und zweiten Linie die medianen progressionsfreien Überlebenszeiten (PFS) verdoppelt werden konnten. Aber auch Kombinationen mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus und bei Vorliegen einer PIK3CA-Mutation mit dem a-spezifischen PI3K-Inhibitor Alpelisib (das allerdings seit 01.05.2021 auf dem Markt in Deutschland nicht mehr verfügbar ist, sondern über die EU importiert werden muss) stellen wichtige Therapieoptionen dar. Noch unklar ist, ob und wenn ja, welche der neueren möglichen Kombinationspartner endokriner Substanzen wie zum Beispiel AKT-Inhibitoren eine klinische Rolle spielen werden.

Bei der Behandlung sowohl des frühen als auch des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms (BC) rücken neben der konventionellen Hormon- und Chemotherapie zunehmend zielgerichtete, individualisierte Therapiekonzepte in den Blickpunkt. Letztere orientieren sich neben den immunhistochemischen Eigenschaften (z.B. HER2, PD-L1) insbesondere an der molekulargenetischen Charakterisierung (z.B. BRCA1/2, PIK3CA) des Tumors (1-3). Dabei zählt PIK3CA mit einem Anteil von 20-35% aller Brustkrebsfälle zu den am häufigsten mutierten Genen (Tab. 1).

In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass die Tamoxifen-Therapie trotz folgenschwerer Nebenwirkungen für Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Mammakarzinom von Vorteil ist. Nach Abschluss der 5-jährigen Therapie stellt sich die Frage, ob die belastende Behandlung weitere 5 Jahre fortgesetzt werden soll, um die rezidivfreie Zeit verlängern zu können. Für die individuelle Frau bleibt dabei jedoch unklar, ob sie von einer erweiterten endokrinen Therapie profitieren wird: Sowohl Patientinnen als auch Leistungserbringer beklagen zu Recht, dass weder eine regelmäßige Bestimmung von Tumormarkern noch eine Bildgebung zur Früherkennung eines Rückfalls während der Nachsorge empfohlen wird. Um rechtzeitig einen Einblick in die Metastasen- oder Rezidivbildung zu erhalten, ist die Überwachung zirkulierender Tumorzellen mit der maintrac^®-Methode besonders geeignet, um diese diagnostische Lücke zu schließen.

Die molekulare Heterogenität von gastrointestinalen (GI-)Tumoren und ihre Eigenschaft, sich im Verlauf der Erkrankung und unter tumorgerichteter Therapie genomisch zu verändern, werden durch die molekulare Diagnostik bei einer Gewebeprobe bei Diagnosestellung nicht ausreichend abgebildet. Die Untersuchung von tumorassoziierten Veränderungen im Blut in Form einer Liquid Biopsy (LB) hat das Potenzial, die klinische Onkologie nachhaltig zu verändern. So könnte die Analyse von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) das zeitgerechte Monitoring der Wirksamkeit einer Therapie oder eine Resistenzentwicklung gegen ebendiese ermöglichen. Als Screening-Untersuchung oder in der Nachsorge muss sich die Sensitivität und Spezifität der verfügbaren analytischen Tests noch beweisen.

Knochen- und Weichgewebssarkome sind maligne Tumoren mesenchymalen Ursprungs, die vergleichsweise selten sind und überwiegend dem Stütz- und Bindegewebe entstammen. Sarkome sind für ca. 15% der pädiatrischen und 1% der adulten Krebserkrankungen verantwortlich. Bei etwa der Hälfte der Patienten mit Sarkomen treten lokale Rezidive oder Metastasen auf und etwa ein Drittel verstirbt innerhalb der ersten 10 Jahre nach Diagnosestellung. Die Heterogenität und Diversität somatischer Veränderungen bei Sarkomen stellt generell eine Herausforderung für Nachweisverfahren dar. Da die Liquid Biopsy ein wichtiger Schritt bei der personalisierten Therapie von Tumoren am Bewegungsapparat ist, werden in diesem Beitrag das analytische Potenzial von Liquid Biopsies bei Sarkomen sowie klinische Ansätze in Diagnostik und Therapie erörtert.

Knochen- und Weichgewebssarkome sind seltene, maligne Tumoren mesenchymalen Ursprungs, die überwiegend dem Stütz- und Bindegewebe entstammen. Etwa 50% der Patienten mit Sarkomen erfahren ein lokales Tumorrezidiv oder Metastasen und ca. 30% der Patienten versterben innerhalb der ersten 10 Jahre nach Diagnosestellung. Diagnostische und therapeutische Entscheidung basieren zunehmend auf molekulargenetischen Untersuchungen des jeweiligen ­Tumors. Sarkome umfassen eine Vielzahl an histologischen Subtypen und zeigen auf molekularer Ebene eine hohe Diversität. Durch Apoptose und Nekrose von Zellen gelangt freie, fragmentierte DNA (cfDNA) in die periphere Zirkulation. Ein Bruchteil davon stammt aus Tumorzellen und besteht aus tumorspezifischer DNA (ctDNA), die im Sinne einer Liquid Biopsy für die genomische Analyse von Sarkomen verwendet werden kann. Die Heterogenität und Diversität somatischer Veränderungen bei Sarkomen stellt jedoch eine Herausforderung für Nachweisverfahren dar. Wir stellen in dieser Übersicht daher das analytische Potenzial von Liquid Biopsies bei Sarkomen dar mit besonderem Fokus auf die technologischen Herausforderungen an die Analyseverfahren und klinische Ansätze in Diagnostik und Therapie.

Seit der Einführung der ersten zielgerichteten Therapie für das fortgeschrittene nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) vor 10 Jahren wurden stetig weitere molekular stratifizierte und Biomarker-basierte erfolgreiche Behandlungsoptionen entwickelt. So wurden mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie das Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit einer aktivierenden EGFR-Mutation gegenüber einer zytostatischen Chemotherapie signifikant verlängert (1-8). Voraussetzung für die Anwendung derartiger Medikamente ist die molekularpathologische Testung der zugehörigen Marker, welche deutsche und internationale Fachgesellschaften in ihren Leitlinien empfehlen (1, 2, 9-11). Zum 4. Mal wurde nun eine bundesweite Erhebung zum Testverhalten von Ärzten verschiedener Versorgungseinrichtungen (Universitätskliniken, nicht-universitäre Kliniken, Lungenfachkliniken und onkologische Praxen bzw. medizinische Versorgungszentren (MVZ)) durchgeführt, um die Umsetzung der Leitlinienempfehlungen in der Praxis zu prüfen (12, 13). Demnach sind die Testraten in Deutschland im Jahr 2019 gegenüber 2012, 2014 und 2016 erneut gestiegen: Ende 2019 wurden 89% der NSCLC-Patienten im Stadium IV vor Beginn der Erstlinientherapie auf mind. einen Biomarker getestet. Am häufigsten wurden 2019 die in den Leitlinien geforderten Marker PD-L1 (81%), EGFR (80%), ALK (77%), ROS1 (71%) und BRAF (63%) analysiert (1, 2). In Lungenfachkliniken erhielten jedoch mit durchschnittlich 82% weiterhin deutlich weniger Patienten eine Biomarkeranalyse als in den anderen Einrichtungen (92-94%). Optimierungsbedarf besteht auch bei der Dauer bis zum Erhalt der Testresultate: Zwar lagen die Ergebnisse einer EGFR-Mutationsanalyse in durchschnittlich 5% der Fälle in weniger als 5 Tagen, in 43% in 5-7 Tagen und bei 31% in 8-10 Tagen vor, 18% benötigten jedoch 11-14 Tage und 5% länger als 2 Wochen. Bei 18% der Patienten wurde daher mit der Erstlinientherapie begonnen, bevor alle Testergebnisse vorlagen. Auch die Erstattungssituation stellt nach wie vor eine Hürde für die prätherapeutische Biomarkertestung v.a. im stationären Bereich dar.

Die „differenzierte Immuntherapie“ steht im Fokus der Forschungsaktivitäten von Novartis. Die Pipeline stützt sich auf die Säulen solide Tumoren, Hämatologie, Immunonkologie und Radioligandentherapie. Mehrere Hauptwirkstoffe dieser Pipeline sollen bis 2023 eine Zulassung erhalten.

Mit den verfügbaren zielgerichteten und immunonkologischen Behandlungsoptionen für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) verbessert sich die Prognose für die Patienten stetig. Gleichermaßen werden die zugrundeliegenden therapeutischen und diagnostischen Algorithmen immer komplexer (Abb. 1). PD Dr. Thomas Mairinger, Ärztlicher Leiter des Instituts für Gewebediagnostik am MVZ am HELIOS Klinikum Emil von Behring, Berlin, sprach im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE über mögliche Lösungsansätze für eine zeitnahe molekulare Befundung beim NSCLC.

Die Überlebenszeit von Patienten mit inoperablem, metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC) hat sich durch moderne, sequenziell angelegte Behandlungsoptionen wesentlich verlängert. Für die Wahl der optimalen Sequenztherapie sind neben dem Allgemeinzustand der Patienten sowie molekularpathologischen Gesichtspunkten auch die Tumorbiologie, -ausdehnung und -lokalisation entscheidend. Der vorliegende Artikel beleuchtet die aktuell bekannten molekularpathologischen Mechanismen und Subgruppen und erläutert deren Therapiemöglichkeiten. In der Sequenztherapie des mCRC sind mittlerweile neben Mono- und Kombinationstherapien auch Deeskalationsstrategien zur Verbesserung der Lebensqualität entscheidend.

Auf dem diesjährigen 55. Meeting der American Society of Clinical Oncology (ASCO) gab es einige spannende Studienergebnisse und Erkenntnisse bezüglich der Behandlungsoptionen von Lungenkarzinomen. Seine persönlichen Highlights als ausgewiesener Experte stellt Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg, im Folgenden vor.

Mit den verfügbaren zielgerichteten und immunonkologischen Behandlungsoptionen für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) verbessert sich die Prognose für die Patienten stetig. Gleichermaßen werden die zugrundeliegenden therapeutischen und diagnostischen Algorithmen immer komplexer (Abb. 1). PD Dr. Thomas Mairinger, Ärztlicher Leiter des Instituts für Gewebediagnostik am MVZ am HELIOS Klinikum Emil von Behring, Berlin, sprach im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE über mögliche Lösungsansätze für eine zeitnahe molekulare Befundung beim NSCLC.

„Heidelberger Forscher um die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Christof Sohn haben am 21. Februar 2019 ein neues Verfahren vorgestellt, das mit Hilfe eines Bluttests die Erkennung von Brustkrebs verbessern soll. Dieser Bluttest basiert auf dem Prinzip der Liquid Biopsy. Die Forscher sprechen bei diesem Test von einem Durchbruch beim Brustkrebs und berufen sich in ihrer Pressemeldung auf Zwischenergebnisse einer laufenden Kohortenstudie an 500 Brustkrebs-Patientinnen und 400 gesunden Frauen. Diese Studie ist derzeit noch nicht abgeschlossen, die Ergebnisse sind nicht in einer wissenschaftlichen Fachzeitschrift publiziert und der Test noch nicht zugelassen. Als mögliche Anwendungen nannten die Forscher verschiedene Optionen: als ergänzende Maßnahme in der Brustkrebsdiagnostik, im Therapie-Monitoring und in der Brustkrebsfrüherkennung, z.B. bei jungen Frauen mit einer familiären Belastung für Brust- und Eierstockkrebs.

Als minimal-invasive Untersuchung stellt die Liquid Biopsy eine Ergänzung zur Analyse von Gewebeproben für die Präzisionsonkologie dar. Zusätzliche Informationen können durch eine umfassende Darstellung des Tumormutationsprofils unter Berücksichtigung der Tumorheterogenität sowie ein frühzeitiges Monitoring des klinischen Verlaufs, wie das Auftreten einer Therapieresistenz, von Rezidiven oder den Nachweis verbleibender Tumorzellen nach Tumorresektion, erhalten werden. In der Routine sind derzeit fast ausschließlich Analysemethoden basierend auf mittels Liquid Biopsy (Flüssigbiopsie) aus Blut isolierter zellfreier DNA etabliert. Aktuelle Technologien bieten eine hohe Sensitivität für die Detektion mutierter Allele mit sehr niedrigen Allelfrequenzen sowie die Identifizierung von bisher für den Einzelpatienten unbekannten Mutationen durch Multiplex-Analytik. Hierbei müssen auch Schritte der Präanalytik (Probenmanagement) genauer betrachtet werden, da diese die Interpretation der Testergebnisse und damit die klinische Umsetzung beeinflussen.