Lymphom | Beiträge ab Seite 8

Kontrollierte Studien zählen zu den wichtigsten Werkzeugen in der klinischen Forschung und haben die Erfolge der Medizin in den letzten Jahrzehnten erst ermöglicht. Weil die Situation in einer solchen Studie aber immer mehr oder weniger künstlich ist und die Patienten meist stark selektiert sind, gewinnt die Analyse von Daten aus dem medizinischen Alltag immer mehr an Gewicht. Um diese „Real-world“-Daten besser zu nutzen, hat die Firma Janssen vor 3 Jahren eine Kollaboration mit dem Karolinska-Institutet in Stockholm begonnen.

Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sind in 85% der Fälle B-Zell- und in 10-15% der Fälle T-Zell-Lymphome. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu, mehr als 50% der Patienten sind bei Diagnose älter als 60 Jahre (1-6). Ihre Staging-Untersuchungen bei Erstdiagnose unterscheiden sich nicht von denen jüngerer Patienten. Die Behandlung des älteren Patienten mit aggressivem Lymphom sollte, wenn irgend möglich, mit kurativer Intention erfolgen – mit einer kombinierten Immun-Chemotherapie aus Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (R-CHOP). Bei sehr alten Patienten ist ein dosisreduziertes R-miniCHOP-Schema durchführbar. Nur für nicht CHOP-fähige Patienten kann eine Kombinationstherapie aus Rituximab und Bendamustin erwogen werden. Die Teilnahme an klinischen Studien ist auch für den älteren Patienten zu empfehlen, um die Überlebenschancen weiter zu verbessern und die Nebenwirkungsrate zu reduzieren. Da aggressive Lymphome strahlen- und chemosensibel sind, gelten sie als heilbare Erkrankungen – somit ist der Therapieansatz grundsätzlich kurativ. Das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist mit ca. einem Drittel aller NHL-Neuerkrankungen das häufigste Lymphom in Europa (Tab. 1) (2). Im Folgenden werden Epidemiologie, Klinik, Diagnostik, Risikofaktoren, Staging- und Therapieoptionen des älteren Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL diskutiert.

Infektionen gehören zu den häufigsten Komplikationen bei Tumorpatienten und können in klinisch und/oder mikrobiologisch dokumentierte Infektionen sowie Fieber unbekannter Ursache („fever of unknown origin, FUO“) eingeteilt werden. Einer der wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen ist die Neutropenie. Die Diagnostik von Infektionen umfasst u.a. Laboruntersuchungen (z.B. Blutbild, Blutkulturen) und weitere Untersuchungen, welche sich nach den klinischen Symptomen richten (z.B. Thorax-CT). Die empirische antibakterielle Therapie besteht bei der Febrilen Hochrisiko-Neutropenie (d.h. zu erwartende tiefe Neutropeniedauer ≥ 8 Tage) aus einem Pseudomonas-wirksamem Breitspektrum-Antibiotikum wie z.B. Piperacillin/Tazobactam. Pulmonale Infektionen gehören neben der Sepsis und gastrointestinalen Infektionen zu den häufigsten dokumentierten Infektionen bei Patienten mit Febriler Neutropenie (FN). Bei Patienten mit Hochrisiko-Neutropenie sind Lungeninfiltrate (siehe auch Artikel von Prof. Dr. Maschmeyer zu „Lungeninfiltrate bei Febriler Neutropenie“) häufig durch Pilze wie z.B. Aspergillus spp. verursacht.

In der Hämatoonkologie rückt die Individualisierung der Therapie immer weiter in den Fokus der Behandlung. Seitdem hämatologische Neoplasien auf molekularer Ebene besser charakterisiert sind, werden diese anhand ihrer zugrundeliegenden molekulargenetischen Pathomechanismen in viele unterschiedliche Subtypen unterteilt. Differentiell aktivierte Signalwege sind für die Prognose und damit für den Therapieverlauf hämatologischer Neoplasien von entscheidender Bedeutung. Die Bestimmung von somatischen Mutationen und chromosomalen Aberrationen hat ihre Hauptindikation zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, bei der Verlaufskontrolle und bei der Überwachung therapeutischer Maßnahmen. Einen überragenden Vorteil gegenüber der mikroskopischen Diagnostik bieten molekulare Nachweisverfahren bei der Früherkennung von Rezidiven. Ein Anstieg der entsprechenden molekularen Marker kann dem klinischen Rezidiv um mehrere Monate vorausgehen. Das Feld der molekularen Hämatoonkologie wurde durch die Einführung moderner Hochdurchsatz-Sequenziertechnologien revolutioniert. Durch den Einsatz der sog. DNA-Sequenzierung der zweiten Generation (Next-Generation Sequencing, NGS) werden komplexe Pathomechanismen erfasst und ermöglichen damit eine maßgeschneiderte, präzise medikamentöse Therapie für den einzelnen Patienten. Innerhalb der NGS-Analytik wurden ebenfalls enorme innovative Fortschritte erzielt. Neue Weiterentwicklungen, zusammengefasst unter dem Begriff Hybrid-Capture-basiertes NGS, haben Eingang in die Routinediagnostik gefunden. Welche Vorteile bieten innovative NGS-Verfahren und wie werden diese in der molekularpathologischen Diagnostik hämatologischer Systemerkrankungen eingesetzt? Eine Antwort auf diese Frage finden Sie in diesem Artikel.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste akute Leukämie im Erwachsenenalter und mit einer schlechten Prognose assoziiert. Charakteristisch ist die abnorme Proliferation und Differenzierungsblockade myeloischer Vorläuferzellen. Während eine Fülle an Studien die Rolle der konventionellen Induktionschemotherapie, das Mutationsspektrum und die Subentitäten der AML untersuchten, gab es erst im Zeitraum 2016/2017 fünf Neuzulassungen.

Eine nicht offensichtlich einzuordnende Eosinophilie sollte diagnostisch abgeklärt werden, insbesondere wenn der Wert der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut 1.500/µl übersteigt (definiert als Hypereosinophilie, HE). Weil die HE allein unspezifisch ist, mit ihr viele Symptome assoziiert sind und sie als Begleitphänomen bei einer Vielzahl von Erkrankungen vorkommt, spielt sie eine mehr oder weniger große Rolle im gesamten Bereich der Inneren Medizin. Ihren Schwerpunkt hat sie – als Ursprungsort des Geschehens – insbesondere im Gebiet der Hämatologie (Leukämie und Lymphome), aber auch in der Rheumatologie/Immunologie (Autoimmunerkrankungen und Vaskulitiden) sowie der Pneumologie (Lunge eines der am häufigsten betroffenen Organe).

Für die Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) stehen verschiedene Therapieoptionen und unterschiedliche Substanzgruppen zur Verfügung. Um die Erkrankung langfristig zu stabilisieren, ist die Proteasom-Inhibition weiterhin ein bewährtes Therapieprinzip, speziell für zytogenetische Hochrisiko-Patienten. Behandlungsziel ist es, aus einer potentiell tödlichen Erkrankung eine langfristig behandelbare chronische Erkrankung zu machen, erläuterte Dr. Axel Nogai, Berlin. Vor diesem Hintergrund werden für die Behandlung des MM verschiedene Therapieansätze verfolgt. Diskutiert wird, ob mit frühzeitig eingesetzten Kombinationstherapien eine klonale Evolution vermieden bzw. deutlich verlangsamt werden kann und ob damit möglicherweise eine Hoffnung auf Heilung besteht.

Die aktuellen und zukünftigen Möglichkeiten immunmodulatorischer Behandlungsstrategien bei Multiplem Myelom (MM) und indolenten Lymphomen wie dem Follikulären Lymphom (FL) waren Thema eines Satellitensymposiums im Rahmen des DKK.

Beim ALK-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (ALK+ NSCLC) sind Hirnmetastasen initial und im Therapieverlauf ein großes Problem. Für den ALK-Inhibitor Brigatinib gibt es in dieser Situation ermutigende Daten.

Autologe Stammzelltransplantation (autoSCT) ist eine etablierte Therapie bei rezidivierten lymphoproliferativen Erkrankungen und rezidivierten Hodentumoren. Der größte Anteil davon entfällt in Deutschland auf die Therapie des Multiplen Myeloms. Infektionen während der Neutropenie-Phase nach hochdosierter Chemotherapie und autoSCT (Tab. 1) sind in Anbetracht der Morbidität und Mortalität von großer Bedeutung. Bei nur ca. einem Drittel der Infektionen lässt sich ein mikrobiologischer Nachweis führen. Bakterielle Infektionen sind hauptsächlich für die Infektionen in der Neutropenie-Phase verantwortlich. Virus-Reaktivierungen bzw. -Infektionen und Pilz-Infektionen machen nur einen geringen Anteil der Infektionen aus. Die rechtzeitige Gabe mit empirischer antibiotischer Therapie ist bei Infektionen in der Neutropenie-Phase unumgänglich. Eine umfassende Diagnostik für die Suche nach spezifischen Erregern ist sinnvoll, ergibt jedoch in vielen Fällen keinen wegweisenden Befund. Eine zusätzliche Gabe empirischer antimykotischer Therapie ist bei prolongierter Neutropenie, Nicht-Ansprechen der empirischen antibiotischen Therapie sowie klinischer Instabilität angezeigt. Zur Reduzierung der Dauer der Neutropenie, antibiotischer Therapie und des Krankenhausaufenthaltes ist die Gabe von Granulozyten-Kolonie-Stimulierendem Faktor (G-CSF) sinnvoll.

Der Johann-Georg-Zimmermann-Forschungspreis und die Johann-Georg-Zimmermann-Medaille gehören zu den höchsten Auszeichnungen für Verdienste in der Krebsforschung in Deutschland. Die Förderstiftung MHHplus verleiht die von der Deutschen Hypothekenbank (Actien-Gesellschaft) gestifteten Preise am Montag, 19. Februar 2018, in der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH).

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener, aggressiver Hauttumor, der vorwiegend ältere, hellhäutige Erwachsene betrifft und eine Neigung zu Lokalrezidiven und regionaler Lymphknotenmetastasierung aufweist. Das MCC hat zudem neuroendokrine Eigenschaften. Mehrere Faktoren scheinen zur Ätiologie des MCC beizutragen. Die Hauptfaktoren sind hierbei das Merkelzell-Polyomavirus, die chronische Exposition gegenüber ultraviolettem (UV) Licht und die Immunsuppression. Das MCC tritt klinisch mit solitären, rötlichen oder lividen, kutanen oder subkutanen Knoten, am häufigsten in sonnenexponierten Hautarealen in Erscheinung (Abb. 1 A-D). Die Diagnosestellung beruht zum einen auf dem histomorphologischen Bild und zum anderen auf dem Expressionsprofil immunohistochemischer Marker, insbesondere Zytokeratin (CK) 20. Histomorphologisch werden die 3 Varianten des intermediären, des trabekulären und des kleinzelligen Zelltyps unterschieden. Bei der Erstdiagnose sind bei ca. 30% der Patienten bereits lokoregionäre Metastasen vorhanden. Die Exzision des Primärtumors mit großzügigem Sicherheitsabstand sowie eine Exstirpation der Sentinel-Lymphknoten (SLNB) stellt die leitliniengerechte Erstlinientherapie des MCC dar (1). Anschließend wird eine adjuvante Bestrahlung des Tumorbetts sowie der ableitenden Lymphwege empfohlen. Bei regionärer Makrometastasierung der Lymphknoten wird eine chirurgische Lymphknoten-Dissektion des betroffenen Areals empfohlen. Bei inoperabler Metastasierung kann ebenfalls eine Strahlentherapie sinnvoll sein. Des Weiteren war die Chemotherapie lange Zeit die einzige Alternative für die Behandlung fortgeschrittener Stadien eines MCC, bis kürzlich in mehreren klinischen Studien die hohe Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren für diese Tumorentität nachgewiesen werden konnte.

Ibrutinib ist der erste orale Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor, der zur Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen ist. Als Einzelsubstanz wird Ibrutinib in der Behandlung erwachsener Therapie-naiver CLL-Patienten eingesetzt, auch bei solchen mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation. Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer, Ulm, stellte die Daten der Zulassungsstudie vor, in der die Wirksamkeit von Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil bei nicht vorbehandelten CLL-Patienten ohne 17p-Deletion untersucht wurde.

Bei der DGHO Jahrestagung 2017 wurden Therapieansätze vorgestellt, mit denen heute versucht wird diesem unerfüllten medizinischen Bedarf zu begegnen. Dazu gehört unter anderem das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin (Adcetris^®). Nach Einschätzung von Prof. Dr. Peter Borchmann, Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln, „verfügen wir mit dieser Substanz über eine Therapieoption, bei der wir heute auch in späten Linien über Heilung reden können.“

1882 beschrieb der französische Arzt Philippe Charles Ernest Gaucher eine neue Krankheitsentität bei einer 32-jährigen Frau, die an Kachexie und massiver Hepatosplenomegalie verstarb und in deren Gewebe er ungewöhnliche Histiozyten fand. Gaucher hielt diese Erkrankung für eine Tumorerkrankung der Milz (1). Erst 1965 wurde am National Institute of Health der zugrundeliegende metabolische Defekt der lysosomalen sauren beta-Glucosidase (Glucocerebrosidase) entdeckt (2). Seit 1991 steht eine Enzymersatztherapie zur Verfügung (3) und seit 2002 die Substratreduktionstherapie (4). Mittlerweile werden weltweit ca. 5.000 Patienten mit dem zuerst eingeführten Präparat Imiglucerase versorgt (1).

Akute und chronische Leukämien werden in Deutschland traditionell häufig im Kontext von Protokollen multizentrischer akademischer Studiengruppen behandelt, da es keine generell etablierten Standardtherapien gibt. Dies betrifft sowohl die Behandlung von Erstdiagnosen als auch die Therapie von Patienten mit Rückfall. Die Erkrankungen sind selten und die Therapie häufig komplex. Das „Kompetenznetz für Akute und Chronische Leukämien“ (KNL) hatte sich das Ziel gesetzt, durch eine Vernetzung von Studiengruppen, behandelnden Ärzten, Diagnostik-Laboren und Forschungsgruppen die Infrastruktur für Forschung und Versorgung zu verbessern. Besonders wichtig war hierbei die Unterstützung von Studien. Eine im Jahr 1999 bei Studienärzten durchgeführte Umfrage zeigte, dass es oftmals schwierig und zeitaufwendig war, sich einen Überblick über aktuell verfügbare Therapieoptionen zu verschaffen (1). Dies war einer der Gründe für die Etablierung eines nationalen Studienregisters für Studien bei Leukämie-Patienten.

Nach der erfolgreichen Etablierung von Therapiekonzepten für die klassischen kinderonkologischen Tumorentitäten sind in den letzten Jahren die besonders seltenen Tumorerkrankungen mehr in den Blick geraten. Diese Orphan diseases stellen die Behandler vor besondere Herausforderungen, da aufgrund ihrer Seltenheit keine für diese Erkrankungsgruppe validierten Therapiestrategien vorliegen. Durch die Gründung von Arbeitsgruppen, die sich mit den besonders seltenen Tumoren befassen und diese prospektiv in Registern erfassen (in Deutschland das STEP-Register) sowie durch die zunehmende internationale Vernetzung dieser Arbeitsgruppen sind für viele Erkrankungen nun Therapieempfehlungen abgestimmt worden. Ein besonderer wissenschaftlicher Schwerpunkt liegt zudem in der Erforschung einer möglichen genetischen Tumorprädisposition bei den betroffenen Patienten.