Mutation | Beiträge ab Seite 13

Aufgeschobene Arzttermine während der Corona-Pandemie lassen beim malignen Melanom mehr Fälle unter anderem in Stadium IV befürchten (1, 2). Doch bei der Therapie sind Fragen offen. „Die Erstellung von evidenzbasierten Leitlinien benötigt Zeit, sodass nicht alle aktuellen Daten berücksichtigt werden können. Gerade bei der wichtigen Frage nach der Therapiesequenz können uns die Leitlinien noch keine Antwort geben“, hob Prof. Dr. Axel Hauschild, Universitäts-Hautklinik Kiel, auf dem 31. Deutschen Hautkrebskongress (ADO) hervor. Ein Blick auf die Versorgungsrealität könne daher aufschlussreich sein, erklärten er und Prof. Dr. Dirk Schadendorf, Universitätsklinikum Essen sowie Prof. Dr. Erika Richtig, Medizinische Universität Graz. Es zeigt sich, dass die zielgerichtete Therapie – gerade bei einem hohen Remissionsdruck – eine wichtige Rolle in der Erstlinie spielen kann (3). Erste Real-World-Daten zu Encorafenib plus Binimetinib beim nichtresezierbaren oder metastasierten Melanom mit einer BRAFV600-Mutation untermauern den Einsatz in der Erst- und Zweitlinie (6-15).

Auf der diesjährigen Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) wurden aktualisierte Ergebnisse der Phase-1b-Studie CHRYSALIS-2 (NCT04077463) vorgestellt (1). Die neuen Daten deuten darauf hin, dass die Kombination aus Amivantamab und Lazertinib eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patientinnen und Patienten mit einem EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zeigt, die bereits mehrfach mit Standardbehandlungen vortherapiert waren. Amivantamab ist ein voll-humaner bispezifischer Antikörper, der gegen Tumoren mit aktivierenden und resistenten Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)-Gens sowie Mutationen und Amplifikationen des mesenchymalen epithelialen Transitionsfaktor (c-MET)-Gens gerichtet ist (1, 2). Lazertinib als ein oraler EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor der dritten Generation zielt sowohl auf primär aktivierende EGFR-Mutationen als auch auf die T790M-Resistenzmutation ab (3).

Das Leitlinienprogramm Onkologie hat unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) die S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren“ aktualisiert. Überarbeitet wurden insbesondere die Kapitel zur systemischen Erstlinientherapie bei fortgeschrittener Erkrankung und zur Nachsorge. Die Leitlinie wird als „Living Guideline“ jährlich aktualisiert.

Positive Ergebnisse der Phase-III-Studie PROpel (1) wurden bekanntgegeben. Basierend auf einer geplanten Interimsanalyse der PROpel-Studie kommt das IDMC (Independent Data Monitoring Committee) zu dem Entschluss, dass die Studie den primären Endpunkt des radiografischen progressionsfreien Überlebens (rPFS) bei Männern mit einem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) in der Erstlinientherapie erreicht hat. Die Ergebnisse zeigen eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des rPFS durch die Kombination aus Olaparib Filmtabletten und Abirateron im Vergleich zu Abirateron plus Placebo als Erstlinientherapie bei mCRPC-Patienten mit und ohne Genmutation der homologen Rekombination (HR). Die Studie zeigte bei der Interimsanalyse auch einen Trend zur Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS). Die Verträglichkeit entsprach den bekannten Profilen der einzelnen Substanzen. Olaparib ist der erste PARP-Inhibitor, der einen klinischen Nutzen in Kombination mit einer neuen hormonellen Substanz (NHA) in dieser Indikation zeigt.

Sowohl die 5-Jahres-Daten zur Studie CheckMate -241 beim nicht-vorbehandelten fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinom als auch die 3-Jahres-Daten zur Studie CheckMate -743 beim nicht resezierbaren malignen Pleuramesotheliom bestätigen die Wirksamkeit der dualen Immuntherapie-Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab bei diesen beiden Tumorentitäten. Die aktualisierten Daten aus diesen beiden Studien wurden während des diesjährigen virtuellen europäischen Krebskongresses (ESMO) vorgestellt.

Eine Reihe von malignen Tumoren weisen BRCA1- oder BRCA2-Mutationen auf, so das Ovarial-, Mamma-, Pankreas- und Prostatakarzinom. Die Inzidenz ist unterschiedlich, auch die Art der Mutation, sagte Prof. Dr. Fréderique Perault-Llorca, Clermont-Ferrault, Frankreich. Durch Testung entweder aus dem Blut oder Tumorgewebe können BRCA-Mutationen erkannt, das familiäre genetische Risiko eingeschätzt und das Ansprechen auf PARP-Inhibitor-Therapien besser vorhergesagt werden. Mutationen in den BRCA1- und -2-Genen werden entweder in der Keimbahn oder somatisch detektiert, wobei die Testung aus dem Blut nur Keimbahnmutationen (gBRCA) und der Test aus dem Tumorgewebe Keimbahn- und somatische Mutationen findet. Der Test aus dem Tumorgewebe kann nicht zwischen den beiden Mutationsarten unterscheiden. Daher sollte ein positiver Bluttest immer durch einen Gewebetest ergänzt werden, sagte die Expertin.

Spätestens seit Entwicklung der Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI)-Therapien zeigen sich bemerkenswerte Erfolge und Entwicklungen in der Systemtherapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms (MIBC), wobei Platin-basierte Chemotherapien seit vielen Jahren einen zentralen Bestandteil in der Systemtherapie des fortgeschrittenen/metastasierten Harnblasenkarzinoms darstellen. Neben ICI-Therapien, die sich bereits fest als Therapiealternative bei Cisplatin-ungeeigneten Patient:innen und in der Therapiesequenz etabliert haben, stehen aktuell mitunter neue Substanzklassen im Zentrum der Forschung. Auf dem diesjährigen ASCO-Kongress wurden die aktuellsten Studiendaten zu neuen Therapieansätzen präsentiert, die die Therapie des Harnblasenkarzinoms in Zukunft maßgeblich beeinflussen könnten.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, durch eine oder mehrere erworbene Mutationen hervorgerufene hämatologische Erkrankung aus der Gruppe der Knochenmarkversagen-Erkrankungen („bone marrow failure syndromes“, BMFS, Abb. 1). Unbehandelt sind die Hauptmerkmale bei hämolytischer PNH intravasale Hämolyse, Thrombophilie, Zytopenie und schleichende Fatigue. Thromboembolische Ereignisse waren historisch für eine deutlich verringerte Überlebenszeit von PNH-Patient:innen verantwortlich (1). Die Zytopenien reichen von subklinischen Formen bis zur Panzytopenie. Das variable klinische Erscheinungsbild der Krankheit erschwert – insbesondere bei fehlender oder missinterpretierter Hämoglobinurie – manchmal eine adäquate Diagnostik. Als Teil der BMFS kann die PNH vordergründig als primär hämolytische PNH (um die es im Folgenden vor allem gehen soll) oder als „Begleiterscheinung“ anderer BMFS wie Aplastischer Anämie (AA) oder myelodysplastischer Syndrome (MDS) auftreten.

Die chronische myeloische Leukämie (CML) hat sich seit der Zulassung des ersten Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Imatinib vor 20 Jahren von einer nach wenigen Jahren tödlich verlaufenden zu einer chronischen Erkrankung gewandelt. Bei der Mehrheit aller Patient:innen kann die CML durch die Therapie mit TKI soweit zurückgedrängt werden, dass das charakteristische BCR-ABL-Fusionsgen im molekularen Monitoring kaum oder gar nicht mehr nachweisbar ist und somit von einer tiefen (deep) molekularen Remission (DMR) gesprochen werden kann. In den letzten 10 Jahren wurde in klinischen Studien bewiesen, dass das kontrollierte Absetzen des TKI nach mehreren Jahren in DMR unter definierten Bedingungen mit dem Ziel des Erhalts der therapiefreien Remission (TFR) sicher ist und mehr als die Hälfte der therapiefreien Patient:innen die DMR langfristig erhalten können. Derzeitiges Forschungsziel ist es, weitere prädiktive biologische und klinische Faktoren für ein erfolgversprechendes TKI-Absetzen und Maßgaben, nach denen die TKI-Therapie wieder aufgenommen werden muss, einzugrenzen.

Die myelodysplastischen Syndrome (MDS) umfassen eine Gruppe klonaler Stammzellerkrankungen, die gekennzeichnet sind durch Ausreifungsstörungen (Dysplasien) der Hämatopoese mit einer oder mehreren peripheren Zytopenie(n). Bei den meist älteren Patient:innen führen eine symptomatische Anämie, Blutungen oder Infektionen zur Diagnose. MDS zeigen klinisch und pathologisch Gemeinsamkeiten mit der akuten myeloischen Leukämie (AML). Primäres Unterscheidungsmerkmal bei der Diagnosestellung ist der niedrigere Blastenanteil im Knochenmark und im peripheren Blut (< 20%). Je nach Konstellation kann es im Verlauf häufig zum Übergang in eine AML kommen. Zytogenetische und molekulargenetische Aberrationen können bei den meisten MDS-Patient:innen nachgewiesen werden und fließen wie der Blastenanteil im Knochenmark und periphere Zytopenien in die Klassifikation nach WHO (World Health Organization) ein. Die hierauf auch basierende Risikoeinteilung als Niedrig- oder Hochrisiko-MDS ermöglicht eine Abschätzung der Prognose und ist somit von herausragender Wichtigkeit, da es ein weites Spektrum an Therapieintensität gibt (1).

Die Operation ist neben der Systemtherapie der zentrale Baustein in der Therapie des Ovarialkarzinoms. Die De­eskalation der systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie beim fortgeschrittenen, klinisch nodal-negativen Ovarialkarzinom sowie die Debulking-Operation im Platin-sensiblen Rezidiv mit dem unbedingten Ziel der erneuten makroskopischen Tumorfreiheit stellen wesentliche Neuerungen in der operativen Therapie der letzten Jahre dar. Gerade die durch Belassen der Lymphknoten bzw. durch die Herstellung einer makroskopischen Tumorfreiheit verbesserte Möglichkeit der intrinischen Immunintervention könnten auch zur Verbesserung aktueller Therapien wie der PARP- und Immuncheckpoint-Inhibition führen.

Die Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft kümmert sich bereits seit langem darum, klinische Studien in der Uroonkologie zu fördern und zu unterstützen. Eine gesammelte Aufzählung und Kurzbeschreibung von Studien zum Blasenkarzinom, die aktuell für die Patientenrekrutierung geöffnet sind und bei denen u.a. Checkpoint-Inhibitoren zum Einsatz kommen, finden Sie im Folgenden.

Um auf aktuell rekrutierende Studien im Bereich der Uro-Onkologie aufmerksam zu machen und die Chancen für eine schnelle Druchführung der Studien zu erhöhen, bewirbt die Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft diese auf vielfältige Weise. Hier können Sie sich zu den derzeit aktuellen Studien für Patienten mit Prostatakarzinom informieren, bei denen immunonkologische Ansätze geprüft werden.

Voraussetzung für eine zielgerichtete Therapie mit einem PARP-Inhibitor beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HER2-negativen Mammakarzinom (triple-negativ (TNBC) und Hormonrezeptor-positiv (HR+)) ist u.a. der Nachweis einer pathogenen/wahrscheinlich pathogenen BRCA1/2-Keimbahn-Mutation (gBRCA1/2). Doch die gBRCA1/2-Mutationstestung erreicht nicht alle infrage kommenden Patientinnen.

Beim Jahresmeeting der European Society for Medical Oncology (ESMO) wurden erste Resultate einer Zwischenauswertung der Phase-1b/2-Studie NORSE vorgestellt (1). Die NORSE-Studie untersucht den kombinierten Einsatz von Erdafitinib, einem pan-Inhibitor des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR), und Cetrelimab, einem gegen das Protein programmed cell death protein 1 (PD-1) gerichteten monoklonalen Antikörper, bei Cisplatin-ungeeigneten Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und FGFR2- oder FGFR3-Genveränderungen (1).

„Zu den akuten Leukämien wurden auf dem diesjährigen EHA zwar keine „practice changing“ Phase-III-Studien präsentiert, jedoch sehr spannende Vorträge, die von praktischer Relevanz sein könnten“, sagte Dr. Nico Gagelmann, Hamburg, der im Rahmen einer Fachpressekonferenz eine Auswahl an Highlights des Jahreskongresses der European Hematology Association (EHA) vorstellte.

Die myelodysplastischen und myeloproliferativen Erkrankungen (MDS, MPN) wie die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) und die atypische chronische myeloische Leukämie (aCML), zählen zu den phänotypisch und klinisch komplexesten Entitäten in der Gruppe der myeloischen Neoplasien. Beide Erkrankungen vereinen Eigenschaften myelodysplastischer und myeloproliferativer Neoplasien, was zu einem heterogenen klinischen Erscheinungsbild führt.

Die chronische myeloische Leukämie (CML) hat sich seit der Zulassung des ersten Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Imatinib vor 20 Jahren von einer nach wenigen Jahren tödlich verlaufenden zu einer chronischen Erkrankung gewandelt. Bei der Mehrheit aller Patient:innen kann die CML durch die Therapie mit TKI soweit zurückgedrängt werden, dass das charakteristische BCR-ABL-Fusionsgen im molekularen Monitoring kaum oder gar nicht mehr nachweisbar ist und somit von einer tiefen (deep) molekularen Remission (DMR) gesprochen werden kann. In den letzten 10 Jahren wurde in klinischen Studien bewiesen, dass das kontrollierte Absetzen des TKI nach mehreren Jahren in DMR unter definierten Bedingungen mit dem Ziel des Erhalts der therapiefreien Remission (TFR) sicher ist und mehr als die Hälfte der therapiefreien Patient:innen die DMR langfristig erhalten können. Derzeitiges Forschungsziel ist es, weitere prädiktive biologische und klinische Faktoren für ein erfolgversprechendes TKI-Absetzen und Maßgaben, nach denen die TKI-Therapie wieder aufgenommen werden muss, einzugrenzen.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, durch eine oder mehrere erworbene Mutationen hervorgerufene hämatologische Erkrankung aus der Gruppe der Knochenmarkversagen-Erkrankungen („bone marrow failure syndromes“, BMFS, Abb. 1). Unbehandelt sind die Hauptmerkmale bei hämolytischer PNH intravasale Hämolyse, Thrombophilie, Zytopenie und schleichende Fatigue. Thromboembolische Ereignisse waren historisch für eine deutlich verringerte Überlebenszeit von PNH-Patient:innen verantwortlich (1). Die Zytopenien reichen von subklinischen Formen bis zur Panzytopenie. Das variable klinische Erscheinungsbild der Krankheit erschwert – insbesondere bei fehlender oder missinterpretierter Hämoglobinurie – manchmal eine adäquate Diagnostik. Als Teil der BMFS kann die PNH vordergründig als primär hämolytische PNH (um die es im Folgenden vor allem gehen soll) oder als „Begleiterscheinung“ anderer BMFS wie Aplastischer Anämie (AA) oder myelodysplastischer Syndrome (MDS) auftreten.