Mutation | Beiträge ab Seite 17

Beim 10. World Congress on Melanoma und 17. EADO-Kongress standen viele der selteneren Entitäten im Fokus der virtuellen Sitzungen. In einer Sitzung zu den okulären Melanomen wurden Einschätzungen für potenzielle Therapieoptionen insbesondere für das Aderhautmelanom diskutiert.

PARP-Inhibitoren (PARPi) sind für die Behandlung von metastasiertem Brustkrebs (mBC) zugelassen, der mit Keimbahn-BRCA1/BRCA2 (gBRCA)-Mutationen assoziiert ist. Diesen Tumoren liegt ein Defekt in der DNA-Doppelstrangbruch-Reparatur zugrunde, der „homologous recombination repair“ (HRR). HRR-Veränderungen bestehen neben der gBRCA-Mutation auch bei 60% der triple-negativen BC-Fälle (TNBC). HRR führt zur Bildung von RAD51-Foci. RAD51 ist ein Protein, das eine Hauptrolle in der homologen Rekombination der DNA bei der Doppelstrangbruch-Reparatur spielt, indem es die DNA-Anlagerung unterstützt. Das Rad51-Gen befindet sich auf Chromosom 15. In der Studie von V. Serra et al. wurde der Funktionsstatus der HRR mit einem gewebebasierten Immunfluoreszenztest (IF) evaluiert, um Tumoren ohne RAD51-Foci zu identifizieren und dies mit genomischen HRD-Tests oder Behandlungsaktivität zu korrelieren.

Die therapeutischen Optionen in der First-Line beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit hoher PD-L1-Expression waren bisher begrenzt. Die am 30.04.2021 erfolgte EU-Zulassung des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab (Tecentriq^®) erweitert nun die Behandlungsmöglichkeiten in der First-Line-Monotherapie bei Patienten mit plattenepithelialer und nicht-plattenepithelialer Histologie, ohne ALK- oder EGFR-Mutationen und einer PD-L1-Expression auf mind. 50% der Tumorzellen (TC3) oder mind. 10% der tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC3) (1). Grundlage für die Zulassung sind die positiven Resultate der Phase-III-Studie IMpower110: Sowohl das Gesamtüberleben (OS) als auch das progressionsfreie Überleben (PFS) werden klinisch relevant verbessert (2). Die Monotherapie mit Atezolizumab zeigt klinisch relevante Wirksamkeit bei gleichzeitig guter Verträglichkeit.

Die Stammzelltransplantation (HSCT) ist bei chronischer myelomonozytärer Leu­kämie (CMML) bislang die einzige kurative Behandlungsoption und die Auswahl der Patienten ist aufgrund des klinisch relevanten, transplantationsbedingten Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos entscheidend. Nun wurde ein prognostischer Score entwickelt, der dazu beitragen kann, die Prognose der Patienten, die für eine  HSCT infrage kommen, besser abzuschätzen (1).

Bei der Behandlung sowohl des frühen als auch des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms (BC) rücken neben der konventionellen Hormon- und Chemotherapie zunehmend zielgerichtete, individualisierte Therapiekonzepte in den Blickpunkt. Letztere orientieren sich neben den immunhistochemischen Eigenschaften (z.B. HER2, PD-L1) insbesondere an der molekulargenetischen Charakterisierung (z.B. BRCA1/2, PIK3CA) des Tumors (1-3). Dabei zählt PIK3CA mit einem Anteil von 20-35% aller Brustkrebsfälle zu den am häufigsten mutierten Genen (Tab. 1).

In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass die Tamoxifen-Therapie trotz folgenschwerer Nebenwirkungen für Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) Mammakarzinom von Vorteil ist. Nach Abschluss der 5-jährigen Therapie stellt sich die Frage, ob die belastende Behandlung weitere 5 Jahre fortgesetzt werden soll, um die rezidivfreie Zeit verlängern zu können. Für die individuelle Frau bleibt dabei jedoch unklar, ob sie von einer erweiterten endokrinen Therapie profitieren wird: Sowohl Patientinnen als auch Leistungserbringer beklagen zu Recht, dass weder eine regelmäßige Bestimmung von Tumormarkern noch eine Bildgebung zur Früherkennung eines Rückfalls während der Nachsorge empfohlen wird. Um rechtzeitig einen Einblick in die Metastasen- oder Rezidivbildung zu erhalten, ist die Überwachung zirkulierender Tumorzellen mit der maintrac^®-Methode besonders geeignet, um diese diagnostische Lücke zu schließen.

Prof. Dr. Carsten Bokemeyer hat sich als Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) bereits Anfang 2019 angesichts des demographischen Wandels dafür ausgesprochen, die zu erwartende hohe Anzahl von Krebserkrankungen sowie die im gleichen Zusammenhang zu erwartenden Komorbiditäten gerade bei den zunehmend älteren Krebspatienten in den Blick zu nehmen. Parallel zu dem prognostizierten Anstieg der Krebs­erkrankungen werden ab 2025 verstärkt viele Onkologen und Palliativmediziner in den Ruhestand gehen, was die Versorgungslage weiter verschärfen kann. Gleichzeitig entwickelt sich die innovative Krebstherapie in rasanter Geschwindigkeit weiter und wird zunehmend individualisierter. Um das beste Therapiekonzept für den einzelnen Patienten auswählen zu können, muss neben der Standard- auch die Molekulardiagnostik für viele Tumorerkrankungen in den klinischen Alltag integriert werden. Ein wichtiger Baustein in der Umsetzung dieser Herangehensweise ist das interdisziplinäre, überregionale und zunehmend digitale Tumorboard. Im Gespräch mit JOURNAL ONKOLOGIE geht Prof. Bokemeyer auf den gegenwärtigen Stand personalisierter Medizin und aktuelle Herausforderungen ein.

Maligne biliäre Tumoren sind mit weniger als 1% aller malignen Tumoren eine seltene Tumorentität. Auch die Nomenklatur ist vielfach uneinheitlich. Gallengangskarzinome oder sog. Cholangiokarzinome (CCA) weisen meistens eine cholangiozytentypische Differenzierung auf (1). Bereits seitens der anatomischen Lageverteilung handelt es sich um eine heterogene Gruppe, die aber häufig als eine Entität betrachtet und auch im Rahmen von Studientherapien uniform innerhalb ein und derselben Studie behandelt werden. Je nach anatomischer Lokalisation des Primärtumors werden intrahepatische (iCCA) von extrahepatischen (eCCA) CCA und Gallenblasenkarzinomen unterschieden. Das eCCA lässt sich nochmals weiter aufteilen in perihiläre (Klatskin) Gallengangskarzinome und das distale Cholangiokarzinom. Diese Unterscheidung ist sowohl diagnostisch als auch operativ technisch relevant.

Die Studies of Special Interest des IKF in dieser Ausgabe des JOURNAL ONKOLOGIE – PERLA (213403): Dostarlimab und Pembrolizumab beim NSCLC und ZEAL-1: Niraparib + Pembrolizumab beim NSCLC.

Für Patienten mit RET-fusionspositivem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) steht nun mit Selpercatinib (Retsevmo^®) der erste hochselektive RET-Inhibitor zur Verfügung. In der zulassungs­relevanten Studie konnte Selpercatinib ein starkes und anhaltendes Ansprechen bei günstiger Verträglichkeit zeigen (1). Voraussetzung für die Therapie mit Selpercatinib ist die molekularbiologische Abklärung des RET-Status. Die Ergebnisse, die zur Zulassung geführt hatten, sowie die Bedeutung der Zulassung für die Patienten diskutierten Prof. Dr. Christian Grohé, Berlin, und Prof. Dr. Reinhard Büttner, Köln.

Die LCMC3-Studie schloss 181 nicht vorbehandelte Patienten mit resezierbarem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) der Stadien IB-IIIB ohne EGFR- oder ALK-Mutationen ein (1). Das mittlere Alter der Teilnehmer betrug 65 Jahre und 90% der Patienten hatten eine Raucheranamnese. Vor und nach der Gabe von 2 Zyklen Atezolizumab erfolgte ein Staging und postoperativ weitere Überwachung mit der Option, Atezolizumab als adjuvante Therapie über 12 Monate fortzusetzen.

Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) ist eine genetisch heterogene Erkrankung. Innerhalb der größten histologischen Subgruppe, dem Adenokarzinom, kommt eine KRAS-Mutation bei etwa einem Viertel der Patienten vor und bei diesen in etwa der Hälfte der Fälle die Punktmutation G12C. Für die Behandlung des KRAS-G12C-mutierten nicht-kleinzelligen Adenokarzinoms der Lunge ist mit dem KRAS-G12C-Inhibitor Sotorasib nun eine effektive zielgerichtete Therapie verfügbar.

Die Therapieoptionen für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und EGFR-Exon-20-Insertionsmutation sind begrenzt und die Prognose folglich ungünstig. Im Rahmen des WCLC stellte Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg, aktuelle Daten zu dem EGFR- und MET-gerichteten bi­spezifischen Antikörper Amivantamab vor, der eine fortgesetzte Wirksamkeit beim fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit dieser Mutation zeigt.

Der Anti-P-Selektin-Antikörper Crizanlizumab* ist seit Oktober 2020 zur Prävention wiederkehrender vasookklusiver­ Krisen (VOCs, vaso-occlusive crisis) bei Patienten ab 16 Jahren mit Sichelzellkrankheit (SCD, sickle cell disease) zuge­lassen. Er wird als Zusatztherapie zu Hydroxyurea/Hydroxycarbamid (HU/HC) oder als Monotherapie bei Pa­tienten eingesetzt, für die HU/HC unzureichend oder nicht geeignet ist (1). Zulassungsrelevant war die Phase-II-Studie SUSTAIN, die unter Crizanlizumab eine relevante Verminderung von VOCs gegenüber Placebo gezeigt hatte (2). Eine aktuelle Post-hoc-Analyse** der Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2020 präsentiert wurde, legt nun nahe, dass unter dem Einfluss des Anti-P-Selektin-Antikörpers auch der Opioid-Verbrauch zum Management der schmerzhaften VOCs zurückgeht (3).

Beim hepatozellulären Karzinom (HCC) gibt es viele Neuerungen bezüglich Bildgebung und Therapie, die sich in der soeben aktualisierten S3-Leitlinie wiederfinden (1). JOURNAL ONKOLOGIE hat über den daraus resultierenden aktuellen Therapiealgorithmus sowie über die aktuelle Studienlage und künftige Kombinationen mit PD Dr. Thorsten Oliver Götze, dem Medical Director des Instituts für Klinische Krebsforschung IKF GmbH in Frankfurt am Main, gesprochen.

In den vergangenen Jahren wurde durch die exakte histopathologische Klassifizierung und die Etablierung der genetischen Signaturen nach C. Perou im Jahr 2000 ein Wandel in den therapeutischen Entscheidungen beim Mammakarzinom erreicht. Ziel der modernen Behandlung des Mammakarzinoms ist weiterhin, eine genaue Analyse des Tumors mit verschiedenen Parametern zu etablieren, um geeignete Empfehlungen aussprechen zu können, die sich in der adjuvanten Situation an dem individuellen Rückfallrisiko der Patientin orientieren. Idealerweise sollten zertifizierte Brustkrebszentren der primäre Anlaufpunkt für erkrankte Patientinnen sein, da hier umfassende Diagnostik- und Therapiekonzepte sowie individuelle Strategien unter Einschluss aller Fachdisziplinen in interdisziplinären Tumorboards angeboten werden. Prof. Dr. Christian Jackisch, Offenbach, erläutert u.a. die Bedeutung von interdisziplinären Tumorboards in Brustkrebszentren sowie die onkologische Nachsorgeleistung nach einer Brustkrebstherapie, die den individuellen Bedürfnissen angepasst werden muss und auch die psychosozialen und beruflich-rehabilitativen Aspekte berücksichtigen sollte.

In der metastasierten Situation des Mammakarzinoms rücken neben der klassischen Chemotherapie die zielgerichteten Therapien mehr und mehr in den Vordergrund. Die personalisierte Therapie hat die Herangehensweise bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen in den vergangenen Jahren grundlegend verändert und die Lebenserwartung vieler Patientinnen deutlich verbessert. Prof. Dr. Sherko Kümmel, Essen, zeigt die Chancen und die Ziele auf, die sich durch die personalisierte Therapie ergeben.

Heute steht nicht nur ein einziges Medikament zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) zur Verfügung, sondern es sind insgesamt 5 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) wie Ponatinib zugelassen. Hinzu kommen andere Optionen wie die allogene Stammzelltransplantation. „Wir haben für die CML tatsächlich eine Therapie­landschaft“, betonte Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena. In diesem Kontext erläuterte er die Stellung von Ponatinib bei dieser Indikation.