Mutation | Beiträge ab Seite 22

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine biologisch heterogene Erkrankung, die durch eine Depletion der gesunden Hämatopoese infolge einer pathologischen Proliferation klonaler myeloischer Blasten gekennzeichnet ist. Die AML ist eine Neoplasie hauptsächlich des älteren Menschen. Neben dem Alter haben molekulare und zytogenetische Veränderungen den stärksten Einfluss auf die Prognose. Das Behandlungsspektrum erstreckt sich von einer intensiven Chemotherapie bzw. allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) bei ausgewählten Patienten (auch im höheren Lebensalter) über ambulant verabreichbare hypomethylierende Substanzen bis hin zu alleinigen supportiven Maßnahmen. Die neuen, bahnbrechenden molekularen Erkenntnisse eröffnen ungeahnte Therapiepotenziale. Zahlreiche Substanzen mit auf die AML-Biologie gerichteten Wirkmechanismen sind bereits zugelassen bzw. befinden sich in klinischer Erprobung. Eine Nutzen-Risiko-Abschätzung, in der patienten-, krankheits- und therapiebezogene Faktoren berücksichtigt werden, ist für eine individualisierte Therapie unabdingbar.

Rund 97% der Magentumoren sind Adenokarzinome. Das Adenokarzinom des Magens kann überall im Magen entstehen (Pylorus, Antrum, Corpus, Fundus und Kardia) und metastasiert peritoneal, in andere Organe per continuitatem oder via Blut- und Lymphgefäße. Anatomisch wird das Magenkarzinom in proximal (Kardiakarzinom) und distal (Nicht-Kardiakarzinom) klassifiziert. Nach der histopathologischen Laurén-Klassifikation des Magenkarzinoms differenziert man den diffusen und den intestinalen Typ (4). Diese beiden Entitäten unterscheiden sich nicht nur morphologisch, sondern auch hinsichtlich der Epidemiologie, Pathogenese und Prognose.

In den vergangenen Jahren haben sich im Rahmen der Therapie des Magenkarzinoms maßgebliche Veränderungen ergeben. Durch die Entwicklung zielgerichteter Therapien gibt es nun einige Optionen für die Behandlung von metastasiertem Magenkrebs, insbesondere die Immuntherapie erweist sich zunehmend als wichtiger Behandlungsbaustein. Darüber hinaus spielt die Identifizierung geeigneter prädiktiver Biomarker für den Erfolg gezielter Therapien eine wichtige Rolle.

CDK4/6-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren (PARPi) und Immuncheckpoint-Inhibitoren ermöglichen eine immer besser auf die individuelle Brustkrebs-Patientin maßgeschneiderte Therapie. Die Chemotherapie kommt in der Sequenz dadurch später zum Einsatz. Vor allem in der metastasierten Situation erweitern die neuen oralen Medikamente das Spektrum der Therapiemöglichkeiten und gehen zudem meist mit akzeptablen Nebenwirkungen und damit verbunden mit einer Verbesserung der Lebensqualität der Patientinnen einher, so das Fazit der Experten eines Fachpresse-Workshops anlässlich des amerikanischen Brustkrebskongresses SABCS 2019.

Die primäre Hämophagozytische Lymphohistiozytose (pHLH; auch: Hämophagozytose-Syndrom) ist ein seltenes, bislang wenig bekanntes hyperinflammatorisches Syndrom mit schneller Progression, das unbehandelt in der Regel letal verläuft (1, 2). Eine rasche Diagnosestellung und eine effektive Symptomkontrolle der, meist bei Kleinkindern unter einem Jahr auftretenden, Erkrankung sind daher essentiell (1, 2). Im Rahmen des amerikanischen Hämatologenkongresses wurden die Grundlagen, Klassifikation und die anspruchsvolle Diagnose des klinisch variablen Syndroms beleuchtet. Auch die zentrale Rolle von Interferon-γ in der HLH-Pathogenese und als Target in der zielgerichtete Therapie wurden diskutiert.

Aktuelle Fortschritte in der Onkologie verbessern die Prognose von Patienten mit Lungenkrebs deutlich – in diesem Punkt waren sich Experten auf den Symposien von Roche im Rahmen des Deutschen Krebskongresses (DKK) in Berlin einig. Durch Krebsimmuntherapien wie Atezolizumab (Tecentriq^®) oder zielgerichtete Therapien wie Alectinib (Alecensa^®) konnten in den letzten Jahren deutliche Therapiefortschritte erzielt werden: So kann Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkarzinom („extensive stage“, ES-SCLC) durch die Zulassung von Atezolizumab in Kombination mit Chemotherapie erstmals nach über 20 Jahren eine neue Therapieoption angeboten werden (1). Auf dem DKK in Berlin vorgestellte Daten belegen darüber hinaus die Wirksamkeit von Atezolizumab in der First-Line-Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit plattenepithelialer und nicht-plattenepithelialer Histologie ohne ALK-Genfusion oder EGFR-Mutation (2).

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind eine seltene Sarkom-Entität, welche im Bereich des gesamten Magen-Darm-Traktes entstehen können; in der Mehrheit der Fälle präsentieren sie sich aber im Bereich des Magens. Bei computertomographisch fehlenden Zeichen für eine Metastasierung soll bei Tumoren ab einer Größe von 2 cm eine chirurgische Resektion erfolgen. Postoperativ kommt der Abschätzung des Rückfallrisikos eine entscheidende Bedeutung zu, da mit 400 mg Imatinib/d eine effektive, lebensverlängernde Therapie existiert. Bei welcher Patientengruppe und in welcher Form (Dauer und Dosis) eine adjuvante Therapie sinnvoll ist, wird im folgenden Artikel diskutiert.

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind seltene Tumoren, die im gesamten Magen-Darm-Trakt auftreten können und zur Gruppe der Weichteilsarkome gehören. Bei fortgeschrittenen GIST ist Imatinib in einer Dosierung von 400 mg pro Tag als Therapie der Wahl etabliert. Patienten mit Exon-9-Mutation sollten mit 800 mg Imatinib pro Tag behandelt werden. Bei Auftreten einer Imatinib-Resistenz oder Unverträglichkeit ist aktuell die Therapie mit Sunitinib der empfohlene Zweitlinienstandard. Mit Regorafenib steht eine wirksame Drittlinientherapie zur Verfügung. Weitere Substanzen wie Nilotinib, Pazopanib, Ponatinib und Cabozantinib wurden in Studien untersucht. Große vielversprechende Zulassungsstudien laufen mit Ripretinib und Avapritinib.

Die Polycythaemia vera (PV) gehört zur Gruppe der Philadelphia-Chromosom-negativen (Ph-) chronischen Myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Neben der PV werden auch die Essentielle Thrombozythämie (ET) und die Primäre Myelofibrose (PMF) als klassische Ph- MPN klassifiziert. Die PV ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz zwischen 0,4% und 2,8% pro 100.000 Einwohner pro Jahr in Europa (1). Das mediane Lebensalter bei Erstdiagnose liegt zwischen 60 und 65 Jahren. Bei Erwachsenen kann sie in allen Altersgruppen auftreten, allerdings nimmt die Inzidenz mit dem Alter auf bis etwa 10/100.000 zu. Das Geschlechterverhältnis ist ausgeglichen (2). PV ist nach aktuellen Erkenntnissen nicht vererbbar, dennoch sind familiäre Häufungen beschrieben worden (3).

Das Pankreaskarzinom zählt trotz aktueller Fortschritte in der Therapie nach wie vor zu den Tumorerkrankungen mit der höchsten Mortalität. In den meisten Fällen liegt zum Zeitpunkt der Diagnose ein fortgeschrittenes Stadium vor, in dem eine Heilung nicht mehr möglich ist. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt lediglich bei etwa 8%. Die meisten Neuerkrankungen treten in einem Alter zwischen 70 und 80 Jahren auf. Gegenwärtig geht man davon aus, dass sich die Inzidenz des Pankreaskarzinoms in Deutschland in den nächsten Jahren maßgeblich erhöhen wird. Zur Verbesserung von Früherkennung/Diagnostik und Therapie ist ein grundlegendes Verständnis der Entwicklung der Erkrankung nötig. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf die gegenwärtigen Entwicklungen, in deren Rahmen auf Grundlage von Mutationsanalysen neue Therapieoptionen erschlossen werden sollen. Neue technologische Fortschritte im Bereich der Hochdurchsatzverfahren, aber auch die Einführung humanrelevanter In-vivo-Modelle trugen in den letzten 15 Jahren wesentlich dazu bei, die Erkenntnisse über die Pathophysiologie des Pankreaskarzinoms zu vertiefen. Sie offenbarten aber auch die Schwierigkeiten und die Komplexität dieser Erkrankung und die Herausforderungen im Hinblick auf eine zielgerichtete Therapie. So deckten genetische Untersuchungen die dominanten krankheitstreibenden Mutationen auf. Allerdings sind gerade diese Mutationen nicht drugable, also einer Therapie nicht zugänglich. Andere therapeutisch adressierbare Mutationen treten hingegen in weniger als 5% der Fälle auf.

Die Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms hat sich in den letzten Jahren durch die Einführung effektiver Kombinationschemotherapien deutlich gewandelt. Während bis vor kurzem dieser Tumor als weitgehend chemotherapierefraktär galt und lediglich Gemci in als Monotherapie einen großen Stellenwert hatte, stehen mittlerweile unterschiedliche, deutlich effektivere Kombinationschemotherapien für die Erstlinientherapie zur Verfügung, nämlich FOLFIRINOX bzw. Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Zudem etabliert sich mehr und mehr auch eine Zweitlinientherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom bei Progress unter der Erstlinientherapie. Erstmals erhielt im Jahr 2016 ein Therapieregime, 5-FU in Kombination mit nanoliposomalem Irinotecan, von der EMA eine Zulassung für die Zweitlinientherapie beim Pankreaskarzinom. Damit haben sich auch beim Pankreaskarzinom Sequenzen in der medikamentösen Therapie etabliert.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) hat weiterhin eine der schlechtesten Prognosen aller soliden Tumoren und ist durch eine ausgesprochen hohe Therapieresistenz gekennzeichnet. Trotz eines zunehmend verbesserten biologischen Verständnisses dieser Tumoren und wichtiger Einflussfaktoren der intrinsischen und akquirierten Therapieresistenz sind die Ergebnisse praktisch aller bisherigen Studien zu zielgerichteten Therapien wie auch zu Immuntherapien bisher enttäuschend. Allerdings konnte durch den Einsatz umfassender molekularer Analysen ein heute sehr viel detaillierteres Bild der Tumorbiologie des PDAC gewonnen werden, sodass zahlreiche neue rationale Therapiestrategien sowohl in molekular definierten Subtypen als auch v.a. im Bereich der zusätzlichen Modulation des Tumorstromas und Immunsystems verfolgt werden. In diesem Kapitel werden ausgewählte aktuelle und vielversprechende zukünftige Therapiestrategien diskutiert.

Etwa 30% aller Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) weisen Mutationen im FLT3-Gen (FLT3mut+) auf. Patienten mit rezidivierter oder refraktärer (r/r) AML und dieser Mutation haben eine schlechte Prognose, und es gibt kaum Therapieoptionen nach Rückfall aus der Erstlinientherapie. Betroffene können nun von Gilteritinib (XOSPATA^TM) profitieren, unter dessen Gabe sich verbesserte Ansprechraten und ein verbessertes medianes Gesamtüberleben (mOS) gegenüber der Salvage-Chemotherapie zeigten.

Ein Problem bei der Hirntumordiagnostik mittels Magnetresonanztomographie ist die Unterscheidung zwischen erneutem Tumorwachstum und gutartigen Veränderungen, oft in Folge einer vorausgegangenen Therapie. Dies kann die Beurteilung des Therapieansprechens erheblich beeinträchtigen. Eine weitere wichtige Fragestellung ist die Beurteilung der Prognose der Hirntumorpatienten anhand bildgebender Verfahren bereits bei Diagnosestellung. Forscher der Klinik für Neurologie der Uniklinik Köln haben nun zusammen mit dem Forschungszentrum Jülich im Rahmen eines von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Forschungsprojektes exaktere Diagnosemöglichkeiten mittels moderner Bildgebungsmethoden untersucht.

Tumorimmuntherapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (CIs) sind mittlerweile in der Praxis etabliert. Sie verhindern die Inhibition von Immunzellen in der Tumormikroumgebung und erreichen dadurch eine Aktivierung der Anti-Tumor-Immunität, welche insbesondere durch zytotoxische T-Zellen vermittelt wird. Klinische Relevanz haben aktuell monoklonale Antikörper gegen das Membranprotein PD-1 oder seinen Liganden PD-L1 sowie Antikörper gegen den Rezeptor CTLA-4. Durch diese Substanzen haben sich in den letzten Jahren insbesondere die Behandlungsabläufe des Melanoms, Bronchial- und Nierenzellkarzinoms stark gewandelt. Einen deutlich geringeren Einfluss hatte die Immuntherapie bislang auf die Behandlung von Tumoren des Gastrointestinal (GI)-Traktes. Im Folgenden werden wir die aktuelle Studienlage zur Immuntherapie bei GI-Tumoren und insbesondere Ergebnisse aus großen Studien im Jahr 2019 zusammenfassen. Einige davon wurden auf den amerikanischen und europäischen Kongressen ASCO und ESMO präsentiert. Der Fokus liegt auf Kolon- und Magenkarzinomen als den häufigsten Tumoren des Magen-Darm-Traktes, zudem gehen wir auf Tumoren des hepatobiliär-pankreatischen Systems ein.

Die Hämatopoese ist einer der komplexesten und wichtigsten Vorgänge des menschlichen Körpers. Die Anforderungen an das hämatopoetische System sind sehr groß: Ausgehend von einer limitierten Zahl von hämatopoetischen Stammzellen muss die jeweils notwendige Menge an Erythrozyten, Thrombozyten und Granulozyten produziert werden. Aufgrund dieser sehr hohen Zellteilungsrate besteht auch ein substanzielles Potenzial für den Erwerb genetischer Läsionen, z.B. Mutationen (typischerweise als „klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial“, CHIP) in hämatopoetischen Vorläuferzellen, kumulativ und daher gehäuft bei steigendem Lebensalter. Dasselbe gilt, wenn auch weniger häufig, für chromosomale Aberrationen wie Verluste oder Zugewinne von genetischem Material oder, seltener, balancierte Translokationen. In diesem biologischen Kontext ist die Entstehung des Myelodysplastischen Syndroms (MDS) zu sehen. Seit der Etablierung der French-American-British (FAB)-Klassifikation (basierend auf morphologischen und zytochemischen Kriterien) zur Kategorisierung von MDS-Subgruppen und Untersuchungen zu deren prognostischer Relevanz wurden in den vergangenen 40 Jahren zahlreiche weitere diagnostische Klassifikationen und prognostische Modelle entwickelt und angewendet, die auch zytogenetische (z.B. Chromosom-7-Aberrationen), klinische (Erythrozyten-Transfusionsabhängigkeit) und laborchemische Parameter (z.B. Serum-Laktatdehydrogenase) implementiert haben. Mit zunehmendem Einsatz effektiver, spezifischer Therapieansätze bei MDS (Lenalidomid bei MDS mit del(5q), Erythropoetin-alpha bei nicht stark erhöhtem endogenen EPO-Spiegel, DNA-hypomethylierende Substanzen bei Höherrisiko-MDS, Immun-suppression bei hypoplastischem MDS) sind vermehrt auch prädiktive Scoring-Systeme entwickelt worden.

Mit den verfügbaren zielgerichteten und immunonkologischen Behandlungsoptionen für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) verbessert sich die Prognose für die Patienten stetig. Gleichermaßen werden die zugrundeliegenden therapeutischen und diagnostischen Algorithmen immer komplexer (Abb. 1). PD Dr. Thomas Mairinger, Ärztlicher Leiter des Instituts für Gewebediagnostik am MVZ am HELIOS Klinikum Emil von Behring, Berlin, sprach im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE über mögliche Lösungsansätze für eine zeitnahe molekulare Befundung beim NSCLC.

Beim ESMO-Jahreskongress standen erneut immunonkologische Behandlungsstrategien mit Checkpoint-Inhibitoren (CIs) im Fokus des Interesses. Allein zum Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (Keytruda^®) wurden 11 Abstracts zu 8 Tumorentitäten vorgestellt, die neben Updates und retrospektiven Analysen zu publizierten Studien auch Ergebnisse zu neuen Tumorentitäten umfassten.