Plattenepithelkarzinom | Beiträge ab Seite 6

Das Magenkarzinom zählt weltweit zu den 5 häufigsten malignen Tumoren. In Deutschland werden jährlich 20.000 Magenkarzinome neu diagnostiziert, wobei der Häufigkeitsgipfel im fortgeschrittenen Alter jenseits der 7. Lebensdekade liegt (1). Die Prognose des Magenkarzinoms ist nach wie vor schlecht. In der überwiegenden Anzahl der Fälle wird die Erstdiagnose im fortgeschrittenen Krankheitsstadium gestellt, sodass bei weniger als einem Drittel der Patienten bei Diagnosestellung eine Therapie in kurativer Intention erfolgen kann (2, 3). Einen wesentlichen Bestandteil des kurativen Behandlungskonzepts beim lokal fortgeschrittenen, nicht-metastasierten und potenziell resektablen Magenkarzinom und Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs (AEG) stellt die perioperative Chemotherapie dar. Trotz optimaler Therapie liegt die mediane 5-Jahres-Überlebensrate jedoch bei nur 45% (4). Die Integration der Immuntherapie in perioperative Therapiekonzepte könnte dazu beitragen, die Prognose dieser Patienten wesentlich zu verbessern.

Der Checkpoint-Inhibitor Cemiplimab ist auf dem Weg zu einem neuen Therapieansatz beim lokal fortgeschrittenen Basalzellkarzinom (BCC). Die Substanz hat in einer prospektiven Studie der Phase II erstmalig für diese Substanzklasse einen klinischen Nutzen nach einem Hedgehog-Inhibitor (HHI) aufgezeigt.

Lange Zeit gab es für die systemische Therapie des fortgeschrittenen kutanen Plattenepithelkarzinoms (cSCC) nur spärliche Möglichkeiten. Mit der Zulassung der Checkpoint-Inhibitor-Therapie mit Cemiplimab (Libtayo^®) vor gut einem Jahr hat sich diese Situation erheblich verbessert. Im Rahmen eines virtuellen Satelliten-Symposiums während des ADO-Kongresses erörterten Experten die aktuelle Situation und stellten neue Daten bezüglich des PD-1-Inhibitors vom diesjährigen ASCO vor.

Das Vulvakarzinom ist die vierthäufigste gynäkologische Krebsart. Die Rate der Neuerkankungen für das Jahr 2018 betraf, laut Robert-Koch-Institut (RKI 2017), 3.500 Patientinnen in Deutschland (1). Die Inzidenz des invasiven Vulvakarzinoms hat in den letzten Dekaden erheblich zugenommen und liegt derzeit bei 5,8/100.000 Frauen pro Jahr. Im Vergleich lag, laut RKI, die Inzidenz im Jahr 2010 bei 4,6/100.000 Frauen (1, 2). Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 72 Jahren (3). Die meisten Fälle werden bereits in einem frühen Stadium festgestellt. Das verhzornende Plattenepithelkarzinom, welches den häufigsten Typus des Vulvakarzinoms darstellt, ist HPV (Humanes Papilloma-Virus)-unabhängig und findet sich meist bei älteren Patientinnen. Das nicht verhornende Plattenepithelkarzinom kommt im Gegensatz dazu meist bei jüngeren Frauen vor und ist HPV-Typ-abhängig (16, 31, 33). Des Weiteren stellen Rauchen und Immunsuppression ebenfalls Risikofaktoren dar (3).

Das Presidential Symposium III widmete sich 4 Studien zur Immuncheckpointtherapie bei HER2-negativen Karzinomen des Magens (GC), des Gastroösophagealen Übergang (GEJ) und des Ösophagus (EC bzw. EAC, Adenokarzinome des Ösophagus). Die Studie CheckMate 649 (NCT02872116) untersuchte Nivolumab + Ipilimumab versus Nivolumab + Chemotherapie versus Chemotherapie allein als Erstlinientherapie bei GC/GEJ/EAC-Patienten. Als Chemotherapieregime waren XELOX (Capecitabin-Oxaliplatin) oder FOLFOX (5-Fluoruracil/Folinsäure-Oxaliplatin) erlaubt. Es erfolgte eine Stratifizierung nach PD-L1-Status. Moehler et al. präsentierten die Ergebnisse der vorspezifizierten OS-Interimsanalyse und die finale PFS-Analyse für Nivolumab + Chemotherapie versus Chemotherapie (1). Koprimäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) in der Gruppe mit PD-L1-Expression CPS≥5. PFS und OS mit CPS≥1 und All-Comers wurden anschließend in der Reihenfolge in einer hierarchischen Auswertung analysiert.

Für die moderne Tumortherapie reicht mittlerweile die histopathologische Diagnosestellung alleine nicht mehr aus. Im Rahmen der Präzisionsonkologie sind zunehmend molekulare Marker für Therapieentscheidungen notwendig. Die Erkenntnisse der Tumorforschung der letzten Jahre haben zu einem enormen Erkenntnisgewinn bezüglich der bei den sehr heterogenen Tumorerkrankungen auftretenden genetischen Veränderungen geführt. Mittlerweile wurden auch für die einzelnen Tumorentitäten im Gastrointestinaltrakt (GI-Tumoren) jeweils eigene Subklassifikationen auf molekularer Ebene vorgestellt.

Wundkomplikationen nach Resektionen von Weichteilsarkomen stellen eine häufige und wichtige chirurgische Komplikation dar. Im folgenden Artikel diskutieren wir die Relevanz von Wundkomplikationen und gehen ­hierbei auf eigene Studien zum Einfluss auf die onkologische Prognose ein. Aufbauend hierauf werden Strategien bezüglich der Reduktion von Wundkomplikationen diskutiert.

„Die Immunonkologie als neuer Therapieansatz wird stetig weiterentwickelt, um für Patienten ein noch besseres Überleben und eine langfristige Therapiekontrolle zu erreichen“, sagte PD Dr. Niels Reinmuth, München-Gauting, in einem Satelliten-Symposium im Rahmen des ASCO DirectTM Digital. Durch eine verkürzte Chemotherapie in Kombination mit einer dualen Checkpoint-Blockade können auch Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und hohem Remissionsdruck erfolgreich behandelt werden. Dies zeigen die Ergebnisse der Studie CheckMate 9LA.

Die ASCO-Jahrestagung 2020, die ausschließlich virtuell stattfand, brachte wieder eine Vielzahl neuer Erkenntnisse zur Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren bei unterschiedlichen Tumorentitäten – bis hin zu echten Therapiedurchbrüchen mit dem Potenzial, den Behandlungsstandard zu ändern. Allein zum Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (Keytruda^®) wurden rund 22 Abstracts zu 15 Tumorentitäten vorgestellt, die neben Updates und retrospektiven Analysen auch Ergebnisse in neuen Indikationen umfassten.

Das Plattenepithelkarzinom (PEK) ist nach dem Basalzellkarzinom (BZK) der zweithäufigste maligne Hauttumor. Von einer Vervierfachung der Inzidenz in den letzten 30 Jahren ist auszugehen (1, 2). Als Vorläuferläsionen werden Aktinische Keratosen (AK) angesehen, welche eine vorrangig durch UV-Strahlung hervorgerufene intraepitheliale Proliferation atypischer Keratinozyten darstellen. Klinisch als rötliche Maculae zumeist mit Hyperkeratose definiert, sind AK häufig von klinisch und histopathologisch sichtbaren Lichtschäden umgeben. Bei zunehmender flächiger Ausdehnung wird von „Feldkanzerisierung“ gesprochen. Das Entwicklungsspektrum der AK reicht von spontaner Rückbildung bis hin zu einem schnell progredienten invasiven PEK. Bislang gibt es keine fundierten wissenschaftlichen Aussagen, welche AK in ein invasives PEK übergehen. Daraus schlussfolgernd sind neben adäquater Prävention eine konsequente Therapie sowie Kontrollen angeraten.

Seit der Einführung der ersten zielgerichteten Therapie für das fortgeschrittene nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) vor 10 Jahren wurden stetig weitere molekular stratifizierte und Biomarker-basierte erfolgreiche Behandlungsoptionen entwickelt. So wurden mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie das Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit einer aktivierenden EGFR-Mutation gegenüber einer zytostatischen Chemotherapie signifikant verlängert (1-8). Voraussetzung für die Anwendung derartiger Medikamente ist die molekularpathologische Testung der zugehörigen Marker, welche deutsche und internationale Fachgesellschaften in ihren Leitlinien empfehlen (1, 2, 9-11). Zum 4. Mal wurde nun eine bundesweite Erhebung zum Testverhalten von Ärzten verschiedener Versorgungseinrichtungen (Universitätskliniken, nicht-universitäre Kliniken, Lungenfachkliniken und onkologische Praxen bzw. medizinische Versorgungszentren (MVZ)) durchgeführt, um die Umsetzung der Leitlinienempfehlungen in der Praxis zu prüfen (12, 13). Demnach sind die Testraten in Deutschland im Jahr 2019 gegenüber 2012, 2014 und 2016 erneut gestiegen: Ende 2019 wurden 89% der NSCLC-Patienten im Stadium IV vor Beginn der Erstlinientherapie auf mind. einen Biomarker getestet. Am häufigsten wurden 2019 die in den Leitlinien geforderten Marker PD-L1 (81%), EGFR (80%), ALK (77%), ROS1 (71%) und BRAF (63%) analysiert (1, 2). In Lungenfachkliniken erhielten jedoch mit durchschnittlich 82% weiterhin deutlich weniger Patienten eine Biomarkeranalyse als in den anderen Einrichtungen (92-94%). Optimierungsbedarf besteht auch bei der Dauer bis zum Erhalt der Testresultate: Zwar lagen die Ergebnisse einer EGFR-Mutationsanalyse in durchschnittlich 5% der Fälle in weniger als 5 Tagen, in 43% in 5-7 Tagen und bei 31% in 8-10 Tagen vor, 18% benötigten jedoch 11-14 Tage und 5% länger als 2 Wochen. Bei 18% der Patienten wurde daher mit der Erstlinientherapie begonnen, bevor alle Testergebnisse vorlagen. Auch die Erstattungssituation stellt nach wie vor eine Hürde für die prätherapeutische Biomarkertestung v.a. im stationären Bereich dar.

„Auf dem Jahrestreffen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) standen erwartungsgemäß wieder die jüngsten Entwicklungen im immunonkologischen Bereich im Vordergrund. Hierzu wurden Untersuchungen vorgestellt, in welchen Therapieversagen (1), Auftreten von Tumorrezidiven (2) und Gesamtüberleben (3, 4) bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches (HNSCC) mit einer spezifischen Zusammensetzung des Immunzellinfiltrates der Tumoren korreliert werden konnten.

Die operative Behandlung des Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinoms ist trotz großer Fortschritte bei der hochpräzisen Strahlentherapie (IMRT, 3D-konformale Strahlentherapie) und der adjuvanten Immuntherapie zur Primärtherapie das Verfahren der ersten Wahl. Ziel der operativen Therapie muss jedoch eine vollständige Entfernung des Tumors und der Lymphknotenmetastasen sein. Hierzu stehen unterschiedliche Techniken zur Verfügung, wie z.B. konventionelle Chirurgie, Laserchirurgie oder Roboterchirurgie. Der Zugang zur Mundhöhle und dem Oropharynx kann transoral oder transzervikal durch eine laterale Pharyngotomie erfolgen. Die Resektion des Primärtumors muss immer mit der operativen Behandlung der Lymphabflusswege (neck dissection) kombiniert werden. Meist entstehen nach der Tumorresektion Gewebedefekte, die zu funktionellen Beeinträchtigungen führen, weswegen rekonstruktive Verfahren von besonderer Bedeutung sind.

Die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) hat Anfang April 2020 ihre Leitlinien aus dem Jahr 2017 (1) für die Behandlung von Gebärmutterhalskrebs aktualisiert und die Empfehlungen zur Primärtherapie lokaler und lokoregionärer Erkrankungen geändert. Im Vergleich zur Version von 2017 stellte die ESMO fest, dass die radikale Hysterektomie mittels Laparoskopie oder roboterunterstützter Chirurgie im Vergleich zu einer offenen Operation nicht mehr als bevorzugte Behandlung von Patienten mit Zervixkarzinom im Stadium FIGO IA2, IB und IIA empfohlen werden kann. Das Update der ESMO-Empfehlungen basiert auf einer randomisierten Phase-III-Studie und einer epidemiologischen Untersuchung (2, 3).

Für die Therapie von Aktinischen Keratosen (AK) hat sich die Behandlung mit Methylaminolaevulinat-Creme (MAL; Luxerm^®/Metvix^®) bewährt. Neben der Photodynamischen Therapie (PDT) mit Tageslicht wurde auch die konventionelle MAL-PDT mit kaltem Rotlicht in den jeweiligen Updates der S3-Leitlinie „Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut“ (1) sowie der EDF PDT-Leitlinie „European Dermatology Forum Guidelines on Topical Photodynamic Therapy“ (2) positiv bewertet. Beiden Behandlungsoptionen wird in den Leitlinien für die AK-Therapie mit Tageslicht eine gute Wirksamkeit und Effektivität bestätigt, verbunden mit geringen Rezidivraten.

Bei metastasierten oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (RM-HNSCC) gelten Checkpoint-Inhibitoren mittlerweile bereits als Standardtherapie. Dabei kann Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie oder allein auch in der Erstlinie eingesetzt werden, wenn die Tumoren PD-L1 exprimieren.

Die Europäische Kommission hat die Zulassung für den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) in der Monotherapie sowie in Kombination mit einer Platin- und 5-Fluorouracil (5-FU)-Chemotherapie erteilt. Die Zulassung gilt für die Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) bei Erwachsenen mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (kombinierter positiver Score [CPS] ≥ 1). Die EU-Zulassung beruht auf Ergebnissen der Phase-III-Studie KEYNOTE-048, in der Pembrolizumab sowohl als Monotherapie (HR=0,74 [95%-KI: 0,61-0,90; p=0,00133] als auch in Kombination mit Chemotherapie (HR=0,65 [95%-KI: 0,53-0,80]; p=0,00002) im Vergleich zur Standardtherapie (Cetuximab mit Carboplatin oder Cisplatin plus 5-FU) eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit PD-L1-Tumorexpression (CPS ≥ 1) zeigte.

Mit den verfügbaren zielgerichteten und immunonkologischen Behandlungsoptionen für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) verbessert sich die Prognose für die Patienten stetig. Gleichermaßen werden die zugrundeliegenden therapeutischen und diagnostischen Algorithmen immer komplexer (Abb. 1). PD Dr. Thomas Mairinger, Ärztlicher Leiter des Instituts für Gewebediagnostik am MVZ am HELIOS Klinikum Emil von Behring, Berlin, sprach im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE über mögliche Lösungsansätze für eine zeitnahe molekulare Befundung beim NSCLC.

Beim ESMO-Jahreskongress standen erneut immunonkologische Behandlungsstrategien mit Checkpoint-Inhibitoren (CIs) im Fokus des Interesses. Allein zum Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (Keytruda^®) wurden 11 Abstracts zu 8 Tumorentitäten vorgestellt, die neben Updates und retrospektiven Analysen zu publizierten Studien auch Ergebnisse zu neuen Tumorentitäten umfassten.