Sarkome | Beiträge ab Seite 2

The outcome for patients with sarcomas is relatively poor compared with many other solid malig­nant tumors. Understanding sarcomagenesis and sarcoma diseases better and identifying novel targets for precision cancer therapy is the goal of molecular biologist Dr. rer. nat. Priya Chudasama and her team Junior Research Group Precision Sarcoma Research at the German Cancer Research Center (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) and National Center for Tumor Diseases (NCT), in Heidelberg. The research group is funded by the Emmy Noether Program of the German Research Foundation (Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG) over a period of 6 years. This program gives highly qualified scientists the opportunity to lay groundwork for a path to university professorship by independently leading a junior research group. Postdocs and temporary junior professors in an early phase of their scientific career can also apply. We had a conversation with Dr. Chudasama  about her research, sarcoma and networking during the pandemic. She also talked about her current focus on investigating telomere maintenance mechanisms and immunotherapy in sarcoma.

Sarkome zeigen auf molekularer Ebene eine hohe Diversität. Angiosarkome sind eine sehr heterogene, maligne Erkrankungsgruppe mit einem breiten Spektrum an Subgruppen. Aufgrund der Heterogenität gibt es nur wenige evidenzbasierte Therapieoptionen. In dem CME-Beitrag werden Risikofaktoren, Klinik, Diagnostik und Therapie­ansätze vorgestellt. Darüber hinaus wird das Potenzial von Liquid Biopsy bei Weichgewebesarkomen erläutert. Die Genotypisierung freier, zirkulierender DNA bietet den Vorteil, spezifische, tumorassoziierte genetische Mutationen im peripheren Blut nachzuweisen.

Das Ewing-Sarkom ist eine seltene Krebserkrankung des jungen Menschen, für das es im rezidivierten/refraktären (r/r) Setting nur wenige Therapieoptionen gibt. Fusionen des EWS-Gens mit einem von 5 verschiedenen ETS-Transkriptionsfaktoren sind die dominanten Treiber des Ewing-Sarkoms. Auf dem EHA wurden aktualisierte Zwischenergebnisse der  Phase-I/II-Studie mit TK216 ± Vincristin beim r/r Ewing-Sarkom vorgestellt (1). TK216 wurde entwickelt, um ETS-Proteine direkt zu binden, Protein-Protein-Interaktionen zu stören und die Funktion der Transkriptionsfaktoren zu hemmen. TK216+ Vincristin (VCR) übte in nicht-klinischen Modellen eine synergistische Aktivität aus.

Das Konzept „One size fits all“ hat bei der Therapie von Sarkomen angesichts der Heterogenität dieser Tumoren ausgedient: Heute sind bereits mehr als 50 histologische Subtypen bekannt. Die Therapie wird daher immer individueller, so die Experten bei einem Symposium. Hinsichtlich der chirurgischen Resektion ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit mit einem Radiologen unverzichtbar, um eine R0-Resektion erreichen zu können.

Angiosarkome sind mit einem Anteil von etwa 2% aller Weichgewebesarkome eine seltene, aber aggressive Tumorentität mesenchymalen Ursprungs, die vor allem im höheren Lebensalter entsteht und mit einer Neigung zu Lokalrezidiven und Metastasierungstendenz einhergeht. Angiosarkome können an jedem Ort im Körper auftreten und stellen eine sehr heterogene maligne Erkrankungsgruppe mit einem breiten Spektrum an Subgruppen dar. Mit dieser Heterogenität ist ein Mangel an evidenzbasierten Therapierichtlinien verbunden, was in einer nach derzeitigem Forschungsstand schlechten Prognose der Betroffenen resultiert. So weist das Angiosarkom mit einem medianen Gesamtüberleben (mOS) von 30-50 Monaten und einer 5-Jahres-OS-Rate von 10-50% eine schlechtere Prognose als die Gesamtheit der Weichteilsarkome auf. Standardtherapie ist derzeit die radikale R0-Resektion und die adjuvante Strahlentherapie. Die Limitation der Therapieoptionen verdeutlicht die Notwendigkeit weiterer Forschung im Bereich der verschiedenen Angiosarkomsubgruppen zur Verbesserung der Prognostik.

Knochen- und Weichgewebssarkome sind maligne Tumoren mesenchymalen Ursprungs, die vergleichsweise selten sind und überwiegend dem Stütz- und Bindegewebe entstammen. Sarkome sind für ca. 15% der pädiatrischen und 1% der adulten Krebserkrankungen verantwortlich. Bei etwa der Hälfte der Patienten mit Sarkomen treten lokale Rezidive oder Metastasen auf und etwa ein Drittel verstirbt innerhalb der ersten 10 Jahre nach Diagnosestellung. Die Heterogenität und Diversität somatischer Veränderungen bei Sarkomen stellt generell eine Herausforderung für Nachweisverfahren dar. Da die Liquid Biopsy ein wichtiger Schritt bei der personalisierten Therapie von Tumoren am Bewegungsapparat ist, werden in diesem Beitrag das analytische Potenzial von Liquid Biopsies bei Sarkomen sowie klinische Ansätze in Diagnostik und Therapie erörtert.

Angiosarkome stellen aggressive, maligne Tumoren mesenchymalen Ursprungs dar, welche mit einem Anteil von 2% zu den Weichteilsarkomen gezählt werden (1). Trotz der häufigen Lokalisation im Kopf-Hals-Bereich, der Mamma und an den Extremitäten können Angiosarkome an jeder Körperstelle auftreten (2). Eine Klassifizierung der Angio-sarkome in verschiedene Subgruppen bedingt ein breites klinisches, sowie histopathologisches Spektrum (3, 4). Therapieerfolge sind aufgrund der inter- und intratumoralen Heterogenität der Angiosarkome beschränkt. Nach aktuellem Forschungsstand liegen somit keine evidenzbasierten Therapieempfehlungen für die Behandlung von Angiosarkomen vor, radikale R0-Resektion und adjuvante Strahlentherapie stellen die Standardtherapie dar (5). Die Tendenz zum Tumorrezidiv und zur Metastasierung limitieren jedoch langfristige Therapieerfolge (6).

Knochensarkome weisen eine Häufigkeit von 0,2% aller malignen Tumoren auf und gehören damit zu den seltenen Erkrankungen (1). Das Osteosarkom zählt mit ca. 200 Fällen pro Jahr in Deutschland zu den häufigsten Knochentumoren, gefolgt von den Chondrosarkomen und Ewing-Sarkomen. Trotz zunehmender moderner Prothesen, die beispielsweise durch eine Modifikation der Oberflächenbeschaffenheit der bakteriellen Biofilmbildung entgegenwirken (2), besteht immer noch ein lebenslanges Infektionsrisiko. Daher haben biologische Rekonstruktionen bei Knochentumoren immer noch einen hohen Stellenwert. Im Folgenden sollen an verschiedenen Operationsmethoden und Patientenfällen die Möglichkeiten der biologischen und Extremitäten-erhaltenden Rekonstruktionen bei Knochentumoren/Sarkomen beschrieben werden. Bei den Rekonstruktionen werden meistens als Autograft vaskularisierte Fibula und vaskularisierter Beckenkamm verwendet. Speziell bei Osteosarkomen im Bereich des proximalen Kniegelenks und am proximalen Humerus werden respektive Borggreve-Umkehrplastiken (3) und die Operationstechnik nach W. W. Winkelmann (Clavicula pro Humero) (4) eingesetzt.

 

Knochen- und Weichgewebssarkome sind seltene, maligne Tumoren mesenchymalen Ursprungs, die überwiegend dem Stütz- und Bindegewebe entstammen. Etwa 50% der Patienten mit Sarkomen erfahren ein lokales Tumorrezidiv oder Metastasen und ca. 30% der Patienten versterben innerhalb der ersten 10 Jahre nach Diagnosestellung. Diagnostische und therapeutische Entscheidung basieren zunehmend auf molekulargenetischen Untersuchungen des jeweiligen ­Tumors. Sarkome umfassen eine Vielzahl an histologischen Subtypen und zeigen auf molekularer Ebene eine hohe Diversität. Durch Apoptose und Nekrose von Zellen gelangt freie, fragmentierte DNA (cfDNA) in die periphere Zirkulation. Ein Bruchteil davon stammt aus Tumorzellen und besteht aus tumorspezifischer DNA (ctDNA), die im Sinne einer Liquid Biopsy für die genomische Analyse von Sarkomen verwendet werden kann. Die Heterogenität und Diversität somatischer Veränderungen bei Sarkomen stellt jedoch eine Herausforderung für Nachweisverfahren dar. Wir stellen in dieser Übersicht daher das analytische Potenzial von Liquid Biopsies bei Sarkomen dar mit besonderem Fokus auf die technologischen Herausforderungen an die Analyseverfahren und klinische Ansätze in Diagnostik und Therapie.

Im Sinne einer individualisierten Therapie und bei steigenden Patientenansprüchen rückt in der Therapie der Weichgewebssarkome zunehmend der Erhalt bzw. die Wiederherstellung von Funktion in den Fokus. Die rekonstruktive Mikrochirurgie bietet zahlreiche Ansätze, genau dies zu tun. Der vorliegende Artikel möchte daher grundlegende Techniken darlegen und anhand von Beispielen ihre Anwendung illustrieren.

Wundkomplikationen nach Resektionen von Weichteilsarkomen stellen eine häufige und wichtige chirurgische Komplikation dar. Im folgenden Artikel diskutieren wir die Relevanz von Wundkomplikationen und gehen ­hierbei auf eigene Studien zum Einfluss auf die onkologische Prognose ein. Aufbauend hierauf werden Strategien bezüglich der Reduktion von Wundkomplikationen diskutiert.

Die Reaktivierung von Telomerase ist ein Schlüsselmechanismus für das unbegrenzte Wachstum von Krebszellen. Auch beim Mesotheliom wird Telomerase angeschaltet, weil ihr Hauptbestandteil TERT im Übermaß produziert wird. Dabei waren die Mechanismen der Re-Aktivierung des dafür zuständigen TERT-Gens bisher weitgehend unklar. ForscherInnen der MedUni Wien konnten nun zeigen, dass in einer besonders aggressiven und genetisch eigenständigen Subgruppe von Mesotheliomen eine aktivierende Punktmutation im Promoter des TERT-Gens vorliegt. Der Promoter ist jene Region, die die Ablesung eines Gens reguliert, selbst aber kein Protein kodiert. Die im amerikanischen Top-Journal Clinical Cancer Research publizierte Arbeit hat prognostische Relevanz und entwickelt auch neue gezielte Therapiestrategien für die betroffenen PatientInnen.

Die Deutsche Krebshilfe stellt dem Team der Cooperativen Ewing Sarkom Studie unter der Leitung von Prof. Dr. Uta Dirksen, Medizinische Fakultät der Universität Duisburg-Essen (UDE), stellv. Direktorin der Kinderklinik III am Westdeutschen Tumorzentrum des Universitätsklinikums Essen, für die Studie iEUROEWING 4,1 Millionen Euro zur Verfügung.  

Die Kombination aus Resektion im Gesunden und Strahlentherapie stellt die Standardtherapie lokalisierter Weichteilsarkome (WTS) dar. Hochrisiko-WTS haben trotz optimaler Lokaltherapie ein hohes Potential für Lokalrezidive und insbesondere für Fernmetastasen, sodass sich die Frage nach zusätzlichen Therapiemodalitäten stellt. Betroffen sind v.a. große Tumoren (> 5 cm), welche tief gelegen sind und einen hohen Malignitätsgrad aufweisen. Neoadjuvante (vor Lokaltherapie) und adjuvante (nach Lokaltherapie) Systemtherapien wurden hinsichtlich der Verbesserung der Lokalkontrolle, Reduktion von Fernmetastasen und des Gesamtüberlebens geprüft. Der Stellenwert sog. perioperativer Systemtherapien wird im folgenden Artikel diskutiert.

Osteosarkome zählen zu den häufigsten primären Knochentumoren bei jungen Menschen. Obwohl sie meist heilbar sind, bleiben sie aufgrund der Komplexität und Intensität der Behandlung und ihrer Langzeitmorbidität sowie des erheblichen Anteils der Patienten, bei denen die Behandlung nicht erfolgreich ist, eine bedeutende therapeutische Herausforderung (1). Die derzeit angewendeten Therapieprotokolle basieren auf den Ergebnissen der Studien EURAMOS-1 und EURO-B.O.S.S. (2, 3).

Sarkome sind eine histologisch sehr heterogene Gruppe, weshalb ihre Behandlung eine besondere Herausforderung darstellt. Ein multidisziplinärer Behandlungsansatz in ausgewiesenen Zentren ist ein entscheidender Faktor für den Therapieerfolg. Die Therapiemöglichkeiten bestehen aus einer Kombination aus Resektion, Chemotherapie und Strahlentherapie, womit die Prognose in den letzten Dekaden deutlich verbessert werden konnte. Die Therapieansätze unterscheiden sich in Abhängigkeit von der individuellen Risikoeinschätzung anhand von Histologie, Malignitätsgrad, Lokalisation des Tumors und Alter des Patienten. Der Einsatz neuer Medikamente und neuer Techniken der Strahlentherapie wie z.B. der Partikeltherapie zielen neben der Verbesserung der Tumorkontrolle auch auf eine Senkung der therapiebedingten Spätfolgen ab. In diesem Artikel wird eine Zusammenfassung des aktuellen Standes der Therapieempfehlungen für Low-grade- und High-grade-Sarkome präsentiert.