Zulassung | Beiträge ab Seite 13

Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und der akuten myeloischen Leukämie (AML) werden bei fitten und unfitten Patientinnen und Patienten verschiedene Therapieregime gefahren. Für die unfitten CLL-Patientinnen und Patienten stellte Dr. med. Eugen Tausch, Ulm, während der DGHO Jahrestagung 2021, eine zeitlich limitierte Therapieoption vor. PD Dr. med. Thomas Lehmann, St. Gallen, Schweiz, berichtete von einem Paradigmenwechsel in der Therapie für unfitte AML-Patientinnen und Patienten.

Seit 1 Jahr steht mit Belantamab Mafodotin eine neue Standardtherapie für mehrfach refraktäre Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom zur Verfügung. Auf dem diesjährigen DGHO diskutierten Experten, welche Chancen sich mit dieser hochaktiven Substanz ergeben und welche Rolle es als Backbone von Kombinationstherapien spielen kann.

Für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) stehen inzwischen viele neue Substanzen zur zielgerichteten Therapie zur Verfügung. Ein großer Durchbruch konnte mit den RET-Kinase-Inhibitoren erzielt werden, sagte Prof. Dr. Martin Sebastian, Frankfurt. Selpercatinib ist der erste hoch selektive RET-Kinase-Inhibitor, der inzwischen in 3 Indikationen zugelassen ist: bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positiven NSCLC nach Platin-basierter Chemotherapie sowie beim fortgeschrittenen RET-Fusions-positiven Schilddrüsenkarzinom und RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom.

Glioblastome (GBM) repräsentieren häufige und aggressive hirneigene Tumoren des Erwachsenen. Die kranielle Kernspintomographie mit/ohne Kontrastmittel ist die diagnostische Methode der ersten Wahl bei Verdacht auf ein GBM. Für spezielle Fragestellungen, auch bei Aspekten der Therapieplanung, kann ergänzend eine Positronenemissionstomographie (PET) mit einem Aminosäure-Tracer hilfreich sein. Eine neuropathologische Sicherung der Diagnose ist obligat, bevorzugt im Rahmen einer operativen Resektion oder alternativ anhand einer minimal-invasiven Proben­entnahme. Die moderne Gewebediagnose basiert auf der Histopathologie und ergänzenden molekularen Markern („integrierte Diagnose“). Letztere besitzen Relevanz für eine objektive Einteilung der hirneigenen Tumoren und liefern wertvolle Hinweise in Bezug auf die Tumorentstehung, Prognoseabschätzung und Therapieplanung. Die Standardtherapie besteht aus der Tumorresektion, wenn sinnvoll möglich, und anschließender konkomitanter Radio-/Chemotherapie mit darauffolgender adjuvanter Chemotherapie. Eine Behandlung mit alternierenden niederenergetischen elektrischen Wechselfeldern (Tumor Treating Fields, TTFields) kann ergänzend erwogen werden. Für das Rezidiv exis­tiert keine etablierte Standardtherapie; unter Berücksichtigung des klinischen Zustandes der Patient:innen wird eine erneute Resektion, eine Re-Bestrahlung oder eine Chemotherapie individuell und ggf. kombiniert eingesetzt. Die mittlere Überlebenszeit (über alle Risikokategorien hinweg) beträgt gemäß Registerdaten statistisch weniger als 2 Jahre, wobei insbesondere Patient:innen mit einem günstigen molekularen Tumorprofil eine deutlich bessere Prognose haben. Neue Behandlungsansätze wie zielgerichtete Therapien und Immuntherapien haben bislang keine nachhaltigen Behandlungserfolge erzielt, neue (Kombinations-)Strategien befinden sich jedoch in klinischer Erprobung.

Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) profitieren heute von molekular begründeten Entwicklungen in der Onkologie. So können Tumoren mit Treibermutationen in bestimmten Genen mit zielgerichteten Substanzen behandelt werden; ein erheblicher Teil der übrigen Patient:innen profitiert darüber hinaus von zugelassenen Therapieregimen wie Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) oder antiangiogenen Substanzen. Insgesamt haben sich damit die Prognosen der Patient:innen deutlich verbessert (1, 2). Um aus der Vielzahl der verfügbaren Therapieoptionen die patient:innenindividuell bestmögliche Therapiestrategie auszuwählen, ist es entscheidend, frühzeitig ein onkologisches Gesamtbehandlungskonzept zu planen, das eine sinnvolle Therapiesequenz über verschiedene Therapielinien hinweg umfasst. Das gilt für Patient:innen mit Treibermutationen, aber auch für Tumoren ohne therapeutisch adressierbare Zielstrukturen.

Randomisierte Phase-II-Prüfung zu Erdafitinib versus intravesikaler Chemotherapie nach Wahl des Prüfers bei ­Patienten mit Hochrisiko-nicht-muskelinvasivem-Harnblasenkarzinom (HR-NMIBC) und Rezidiv sowie FGFR-­Mutationen oder -Fusionen nach Immuntherapie mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG) (THOR-2) – AB 78/21 der AUO.

Letermovir steht seit 2018 zur Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) zur Verfügung. Das Virostatikum hemmt den CMV-Terminasekomplex und reduzierte in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie im Vergleich zu Placebo signifikant das Risiko einer CMV-Infektion (1). Wirksamkeit und Verträglichkeit von Letermovir wurden inzwischen auch durch Real-World-Daten bestätigt (2).

Im Rahmen eines Fachpresse-Workshops zum ESMO Kongress 2021 präsentierte Prof. Dr. Wolfgang Janni, Ulm, praxisrelevante Fortschritte zur Therapie des metastasierten Mammakarzinoms. Neben der beispiellosen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) durch Trastuzumab-Deruxtecan bei HER2-positiven Tumoren in der DESTINY-Breast03-Studie stellte er u.a. die Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) durch Ribociclib in der MONALEESA-2-Studie bei Hormonrezeptor (HR)-positiven und durch Pembrolizumab in der KEYNOTE-355-Studie bei triple-negativen Tumoren (TNBC) heraus.

Etwa ein Viertel aller Patientinnen und Patienten mit Pankreaskarzinom weist eine Mismatch-Repair-Defizienz auf. Wie sich herausgestellt hat, sprechen insbesondere diese Patientinnen und Patienten besser auf eine platinhaltige Chemotherapie an als auf Gemcitabin/nab-Paclitaxel. Zudem ist bei Patientinnen und Patienten mit BRCA-Keimbahn-Mutation eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib möglich. Eine frühzeitige BRCA-Testung ist daher anzustreben.

Fast zwei Drittel der Patientinnen mit metastasiertem HR+/HER2-negativen Mammakarzinom erhalten inzwischen in der Erstlinie einen CDK4/6-Inhibitor kombiniert mit endokriner Therapie (1). Ein komplettes Therapieansprechen (CR) wird zwar relativ selten erreicht, jedoch kommt es durch die Hinzunahme von Abemaciclib zu höheren CR-Raten als unter alleiniger endokriner Therapie. Nach einer explorativen Analyse der Studien MONARCH 2 und 3 war das Erreichen einer CR von Prognosefaktoren unabhängig (2).

„Erstmals stehen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zielgerichtete Therapieansätze im Vordergrund – wir erleben hier eine Revolution“, sagte PD Dr. Niels Reinmuth, München-Gauting, auf einem Satelliten-Symposium im Rahmen des AIO. Bis zu 60% der NSCLC-Adenokarzinome weisen mindestens eine onkogene Treibermutation auf, beim NSCLC-Plattenepithelkarzinom sind es es 50-80%. Neben den zugelassenen Therapien gegen beispielsweise EGFR-, ALK- und ROS1-Mutationen gibt es interessante Studienansätze für weitere Target-Therapien. Bislang sind diese Mutationen im aktuellen Algorithmus der Onkopedia-Leitline noch unter „weitere Mutationen“ zusammengefasst (1). „In Kürze könnte sich das ändern, wenn z.B. gegen die MET 14 (METex14) Skipping-Mutation und MET-Amplifikation die Zulassung oraler MET-Inhibitoren wie Tepotinib erfolgt ist“, sagte Reinmuth.

Für die Therapie von Frauen mit metastasiertem triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) besteht großer Innovationsbedarf. Seit kurzem erweitert die Immunchemotherapie mit Pembrolizumab die Therapieoptionen bei diesen Patientinnen. Die Zulassung durch die Europäische Kommission erfolgte aufgrund der überzeugenden Ergebnisse der KEYNOTE-355-Studie.

Am 19. November 2021 hat die Europäische Kommission Pralsetinib zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patient:innen mit Rearranged-during-Transfection (RET)-Fusions-positivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC). Der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) wird angewendet als Monotherapie bei Patient:innen, die zuvor nicht mit einem RET-Inhibitor behandelt wurden (1). Entscheidend für die Zulassung waren die Ergebnisse der ARROW-Studie, die eine sehr hohe Ansprechrate und lange Ansprechdauer bei nicht systemisch vorbehandelten RET-Fusions-positiven Patient:innen belegen (2).

Pembrolizumab ist jetzt in Kombination mit einer Chemotherapie für Erwachsene mit lokal rezidivierendem nicht resezierbarem oder metastasierendem triple-negativen Mammakarzinom mit PD-L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score (CPS) ≥ 10)) zugelassen, die keine vorherige Chemotherapie zur Behandlung der metastasierenden Erkrankung erhalten haben.

Die Europäische Kommission hat Nivolumab in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und Platin-basierten Kombinationschemotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-negativen, fortgeschrittenen oder metastasierten Adenokarzinomen des Magens, des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) oder der Speiseröhre (EAC) zugelassen, deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (Combined Positive Score, CPS) ≥ 5 exprimieren.  

Die Europäische Kommission (EMA) hat eine bedingte Marktzulassung für Idecabtagen vicleucel (Ide-Cel) erteilt. Somit ist Ide-cel die erste („first-in-class“) gegen das B-Zell-Reifungsantigen (B-cell maturation antigen; BCMA) gerichtete chimäre Antigenrezeptor- (CAR-)T-Zelltherapie (chimeric antigen receptor t-cell; CAR T). Die Zulassung umfasst die Behandlung von erwachsenen Patienten und Patientinnen mit rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom, die mindestens 3 vorausgegangene Therapien, einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasominhibitors und eines Anti-CD38-Antikörpers erhalten und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben (1).

Im April 2021 hat die Europäische Kommission eine bedingte Marktzulassung für Dostarlimab zur Behandlung von Patientinnen mit rezidivierendem/fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (EC) mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einer Platin-basierten Chemotherapie fortschreitet, erteilt.

Die Europäische Kommission hat Pembrolizumab in Kombination mit dem oral verfügbaren Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor Lenvatinib in der Europäischen Union (EU) zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patient:innen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) zugelassen. Entscheidend für die Zulassung waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie CLEAR (KEYNOTE-581/Studie 307).

Pembrolizumab plus Lenvatinib ist die erste Kombination aus einer Immuntherapie und einem Tyrosinkinase-Inhibitor, die zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom in Europa zugelassen wurde. Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der KEYNOTE-775/Studie 309, in der die Kombination aus Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber einer Monochemotherapie die Ansprechrate (ORR) das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie das Gesamtüberleben (OS) signifikant verbessern konnte.