Adenokarzinom | Beiträge ab Seite 8

Nintedanib ist ein oral applizierbarer Angiokinase-Inhibitor, der die Rezeptoren für den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), den Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) und den Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) hemmt. In der EU und in anderen Ländern ist Nintedanib zur Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) im Drüsengewebe (Adenokarzinom) nach einer Chemotherapie zugelassen. Im Folgenden werden die aktualisierten Ergebnisse der laufenden, nicht-interventionellen Studie (NIS) VARGADO vorgestellt (1).

Vor 20 Jahren galt das metastasierte, nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) vielen als unbehandelbar. Nicht selten wurde auf jegliche Systemtherapie zugunsten von rein supportiven Maßnahmen verzichtet. Inzwischen ist das NSCLC eine Modellerkrankung der personalisierten Therapie, welche auf den Säulen Chemotherapie, Immuntherapie mittels Checkpoint-Inhibition (CI) und – für einen kleineren Teil – gezielte Therapie mittels Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) steht. Insbesondere Kombinationen aus Chemotherapie und CI haben sich als Standard etabliert, was die Therapieoptionen für die Zweitlinie schmälert. Hier kommt dann häufig Docetaxel in Kombination mit einem antiangiogenen Wirkstoff (Nintedanib oder Ramucirumab) zum Einsatz.

Mit seiner über die letzten Jahrzehnte kontinuierlich steigenden Inzidenz und weiterhin schlechten Prognose nimmt das Pankreaskarzinom eine Sonderstellung innerhalb der gastrointestinalen Tumoren ein. Ein anerkannter Risikofaktor für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms ist die chronische Pankreatitis (cP). Im klinischen Alltag stellt die Detektion eines Pankreaskarzinoms bei cP-Patienten jedoch häufig eine große diagnostische Herausforderung dar. Differenziert werden muss zwischen einer erworbenen und einer hereditären Pankreatitis, da bei letzterer ein höheres relatives Risiko für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms besteht. Dieses Kollektiv sollte daher hinsichtlich der Tumorvorsorge besondere Beachtung finden.

Das Vulvakarzinom ist die vierthäufigste gynäkologische Krebsart. Die Rate der Neuerkankungen für das Jahr 2018 betraf, laut Robert-Koch-Institut (RKI 2017), 3.500 Patientinnen in Deutschland (1). Die Inzidenz des invasiven Vulvakarzinoms hat in den letzten Dekaden erheblich zugenommen und liegt derzeit bei 5,8/100.000 Frauen pro Jahr. Im Vergleich lag, laut RKI, die Inzidenz im Jahr 2010 bei 4,6/100.000 Frauen (1, 2). Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 72 Jahren (3). Die meisten Fälle werden bereits in einem frühen Stadium festgestellt. Das verhzornende Plattenepithelkarzinom, welches den häufigsten Typus des Vulvakarzinoms darstellt, ist HPV (Humanes Papilloma-Virus)-unabhängig und findet sich meist bei älteren Patientinnen. Das nicht verhornende Plattenepithelkarzinom kommt im Gegensatz dazu meist bei jüngeren Frauen vor und ist HPV-Typ-abhängig (16, 31, 33). Des Weiteren stellen Rauchen und Immunsuppression ebenfalls Risikofaktoren dar (3).

Das Presidential Symposium III widmete sich 4 Studien zur Immuncheckpointtherapie bei HER2-negativen Karzinomen des Magens (GC), des Gastroösophagealen Übergang (GEJ) und des Ösophagus (EC bzw. EAC, Adenokarzinome des Ösophagus). Die Studie CheckMate 649 (NCT02872116) untersuchte Nivolumab + Ipilimumab versus Nivolumab + Chemotherapie versus Chemotherapie allein als Erstlinientherapie bei GC/GEJ/EAC-Patienten. Als Chemotherapieregime waren XELOX (Capecitabin-Oxaliplatin) oder FOLFOX (5-Fluoruracil/Folinsäure-Oxaliplatin) erlaubt. Es erfolgte eine Stratifizierung nach PD-L1-Status. Moehler et al. präsentierten die Ergebnisse der vorspezifizierten OS-Interimsanalyse und die finale PFS-Analyse für Nivolumab + Chemotherapie versus Chemotherapie (1). Koprimäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) in der Gruppe mit PD-L1-Expression CPS≥5. PFS und OS mit CPS≥1 und All-Comers wurden anschließend in der Reihenfolge in einer hierarchischen Auswertung analysiert.

Etwa die Hälfte der Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom ist laut deutschem io-Pankreaskarzinom-Tumorregister fit genug, um eine Zweitlinientherapie zu erhalten. Die aktuellen Optionen zur Behandlung in erster und zweiter Therapielinie wurden bei einem Satellitensymposium der Firma Servier im Rahmen des ESMO 2020 diskutiert.

Die Primäranalyse einer Phase-I/II-Studie, die von Dr. Zev Wainberg präsentiert wurde, zeigte für liposomales Irino-tecan + 5-Fluorouracil + Leucovorin + Oxali-platin (NALIRIFOX) bei Patienten (n=32) mit duktalem -Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ähnliche Ansprechraten wie FOLFIRINOX, ein progressionsfreies Überleben von 9,2 Monaten und ein Gesamtüberleben von 12,6 Monaten. Zur weiteren Evaluation startet nun die 1:1 randomisierte klinische Phase-III-Studie NAPOLI-3 mit ca. 700 nicht vorbehandelten PDAC-Patienten, die NALIRIFOX im Vergleich mit dem Standard Gemcitabin/nab-Paclitaxel prüft.

Für die moderne Tumortherapie reicht mittlerweile die histopathologische Diagnosestellung alleine nicht mehr aus. Im Rahmen der Präzisionsonkologie sind zunehmend molekulare Marker für Therapieentscheidungen notwendig. Die Erkenntnisse der Tumorforschung der letzten Jahre haben zu einem enormen Erkenntnisgewinn bezüglich der bei den sehr heterogenen Tumorerkrankungen auftretenden genetischen Veränderungen geführt. Mittlerweile wurden auch für die einzelnen Tumorentitäten im Gastrointestinaltrakt (GI-Tumoren) jeweils eigene Subklassifikationen auf molekularer Ebene vorgestellt.

Die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) hat Anfang April 2020 ihre Leitlinien aus dem Jahr 2017 (1) für die Behandlung von Gebärmutterhalskrebs aktualisiert und die Empfehlungen zur Primärtherapie lokaler und lokoregionärer Erkrankungen geändert. Im Vergleich zur Version von 2017 stellte die ESMO fest, dass die radikale Hysterektomie mittels Laparoskopie oder roboterunterstützter Chirurgie im Vergleich zu einer offenen Operation nicht mehr als bevorzugte Behandlung von Patienten mit Zervixkarzinom im Stadium FIGO IA2, IB und IIA empfohlen werden kann. Das Update der ESMO-Empfehlungen basiert auf einer randomisierten Phase-III-Studie und einer epidemiologischen Untersuchung (2, 3).

Rund 97% der Magentumoren sind Adenokarzinome. Das Adenokarzinom des Magens kann überall im Magen entstehen (Pylorus, Antrum, Corpus, Fundus und Kardia) und metastasiert peritoneal, in andere Organe per continuitatem oder via Blut- und Lymphgefäße. Anatomisch wird das Magenkarzinom in proximal (Kardiakarzinom) und distal (Nicht-Kardiakarzinom) klassifiziert. Nach der histopathologischen Laurén-Klassifikation des Magenkarzinoms differenziert man den diffusen und den intestinalen Typ (4). Diese beiden Entitäten unterscheiden sich nicht nur morphologisch, sondern auch hinsichtlich der Epidemiologie, Pathogenese und Prognose.

Das Magenkarzinom gehört in Deutschland zu den häufigsten Tumorerkrankungen (1). Das mittlere Erkrankungsalter bei Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs (AEG) liegt bei 63 Jahren, beim Magenkarzinom bei 66 Jahren. Das Geschlechterverhältnis beträgt beim Vergleich von Männern und Frauen beim Magenkarzinom 2,5 : 1, beim AEG dagegen 11 : 1 (2). Weniger als 30% der Patienten befinden sich bei Diagnosestellung in einem mit kurativer Intention angehbaren Erkrankungsstadium, und auch hiervon können nur 30-40% langfristig geheilt werden (3, 4). Aus diesem Grund ist die perioperative Therapie bei der Mehrzahl der Patienten bereits der Beginn einer chemotherapeutischen Therapiesequenz.

Das Pankreaskarzinom zählt trotz aktueller Fortschritte in der Therapie nach wie vor zu den Tumorerkrankungen mit der höchsten Mortalität. In den meisten Fällen liegt zum Zeitpunkt der Diagnose ein fortgeschrittenes Stadium vor, in dem eine Heilung nicht mehr möglich ist. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt lediglich bei etwa 8%. Die meisten Neuerkrankungen treten in einem Alter zwischen 70 und 80 Jahren auf. Gegenwärtig geht man davon aus, dass sich die Inzidenz des Pankreaskarzinoms in Deutschland in den nächsten Jahren maßgeblich erhöhen wird. Zur Verbesserung von Früherkennung/Diagnostik und Therapie ist ein grundlegendes Verständnis der Entwicklung der Erkrankung nötig. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf die gegenwärtigen Entwicklungen, in deren Rahmen auf Grundlage von Mutationsanalysen neue Therapieoptionen erschlossen werden sollen. Neue technologische Fortschritte im Bereich der Hochdurchsatzverfahren, aber auch die Einführung humanrelevanter In-vivo-Modelle trugen in den letzten 15 Jahren wesentlich dazu bei, die Erkenntnisse über die Pathophysiologie des Pankreaskarzinoms zu vertiefen. Sie offenbarten aber auch die Schwierigkeiten und die Komplexität dieser Erkrankung und die Herausforderungen im Hinblick auf eine zielgerichtete Therapie. So deckten genetische Untersuchungen die dominanten krankheitstreibenden Mutationen auf. Allerdings sind gerade diese Mutationen nicht drugable, also einer Therapie nicht zugänglich. Andere therapeutisch adressierbare Mutationen treten hingegen in weniger als 5% der Fälle auf.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) hat weiterhin eine der schlechtesten Prognosen aller soliden Tumoren und ist durch eine ausgesprochen hohe Therapieresistenz gekennzeichnet. Trotz eines zunehmend verbesserten biologischen Verständnisses dieser Tumoren und wichtiger Einflussfaktoren der intrinsischen und akquirierten Therapieresistenz sind die Ergebnisse praktisch aller bisherigen Studien zu zielgerichteten Therapien wie auch zu Immuntherapien bisher enttäuschend. Allerdings konnte durch den Einsatz umfassender molekularer Analysen ein heute sehr viel detaillierteres Bild der Tumorbiologie des PDAC gewonnen werden, sodass zahlreiche neue rationale Therapiestrategien sowohl in molekular definierten Subtypen als auch v.a. im Bereich der zusätzlichen Modulation des Tumorstromas und Immunsystems verfolgt werden. In diesem Kapitel werden ausgewählte aktuelle und vielversprechende zukünftige Therapiestrategien diskutiert.

Das hepatoide Adenokarzinom ist eine sehr seltene, aggressive Tumorentität mit infauster Prognose. Es handelt sich um ein primär extrahepatisches Adenokarzinom mit histologischen und immunhistochemischen Eigenschaften eines hepatozellulären Karzinoms (Expression von Alpha-Fetoprotein (AFP) und HepPar1). Präsentiert wird der Fall eines 75-jährigen männlichen Patienten mit einer aktiven Hepatitis-C (HCV) und einer chronischen Hepatitis-B-Infektion (HBV), welcher durch progrediente Übelkeit und ein Druckgefühl im rechten Mittel-Unterbauch klinisch auffällig wurde. Nach einer umfangreichen Diagnostik zeigte sich in der Bildgebung ein ausgedehnter pankreatischer Tumor mit einer begleitenden Lymphadenopathie und einer diffusen metastatischen Leberbeteiligung. Durch eine sonographisch gesteuerte Punktion gelang die histologische Sicherung eines AE1-3, CK7/20, Glypican-, HepPar1- und AFP-positiven hepatoiden Karzinoms des Pankreas (pT4 cN2 cM1). Ein operatives Vorgehen war aufgrund des ausgedehnten Befundes nicht möglich, weshalb der Patient in palliativer Intention analog einzelner Fallstudien nach dem modifizierten FOLFIRINOX-Schema behandelt wurde. Während der Therapie konnte radiomorphologisch eine Krankheitsstabilisierung (stable disease) festgestellt werden, wobei sich die Tumormarker AFP, CEA und CA19-9 auf einem konstant hohen Niveau hielten. Auf ausdrücklichen Wunsch des Patienten wurde nach insgesamt 8 Zyklen eine Therapiepause vereinbart, wodurch es zu einem massiven, nicht mit dem Leben vereinbarenden Progress des Karzinoms kam und der Patient 7 Monate nach der Erstdiagnose verstarb. Die Veröffentlichung dieses Falls soll dazu genutzt werden, künftig statistisch gestützte Aussagen zum klinischen Verhalten, der Prognose und zu Therapieoptionen machen zu können.

Tumorimmuntherapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (CIs) sind mittlerweile in der Praxis etabliert. Sie verhindern die Inhibition von Immunzellen in der Tumormikroumgebung und erreichen dadurch eine Aktivierung der Anti-Tumor-Immunität, welche insbesondere durch zytotoxische T-Zellen vermittelt wird. Klinische Relevanz haben aktuell monoklonale Antikörper gegen das Membranprotein PD-1 oder seinen Liganden PD-L1 sowie Antikörper gegen den Rezeptor CTLA-4. Durch diese Substanzen haben sich in den letzten Jahren insbesondere die Behandlungsabläufe des Melanoms, Bronchial- und Nierenzellkarzinoms stark gewandelt. Einen deutlich geringeren Einfluss hatte die Immuntherapie bislang auf die Behandlung von Tumoren des Gastrointestinal (GI)-Traktes. Im Folgenden werden wir die aktuelle Studienlage zur Immuntherapie bei GI-Tumoren und insbesondere Ergebnisse aus großen Studien im Jahr 2019 zusammenfassen. Einige davon wurden auf den amerikanischen und europäischen Kongressen ASCO und ESMO präsentiert. Der Fokus liegt auf Kolon- und Magenkarzinomen als den häufigsten Tumoren des Magen-Darm-Traktes, zudem gehen wir auf Tumoren des hepatobiliär-pankreatischen Systems ein.

Kuratives Gallengangs-/Gallenblasenkarzinom: GAIN-Studie, Fortgeschrittenes Gallengangs-/Gallenblasenkarzinom: MK-3475-966 (Keynote-966) und Magen/AEG: RAMIRIS-Studie zur Secondline-Therapie.