Angiogenese

In der neuen Folge von O-Ton Onkologie gibt Professor Dr. Florian Lordick, Universitätsklinikum Leipzig, ein Update zu den synergistischen Effekten von Checkpoint-Inhibition und Angiogenesehemmung in der Zweitlinie.

Die ABC-HCC-Studie ist eine Arzt-initiierte (Prof. Galle, Universitätsmedizin Mainz) offene, randomisierte, multinationale Phase-3b-Studie, die untersucht, ob eine systemische Behandlung mit einer Kombination aus Atezolizumab-Immuntherapie + dem Angiogenesehemmer Bevacizumab die klinischen Ergebnisse von Patient:innen mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) gegenüber der Standardtherapie in Form einer lokoregionalen Behandlung mittels transarterieller Chemoembolisation (TACE) verbessern kann.

In der Therapie onkologischer Erkrankung ist Expertise nötig, über die die Accord Healthcare GmbH verfügt: Mit mehr als 28 Mio. jährlichen Einzeldosen für Krebstherapien (1) gehört sie zu den führenden Unternehmen auf diesem Gebiet. Durch den Launch von Sunitinib Accord Hartkapseln erweitert sie ihr Onkologieportfolio um ein Präparat, das mit einer Ersparnis von bis zu 32,5% (2) im Vergleich mit dem konkurrierenden Originalpräparat eine kostengünstige Therapieoption bietet. Die Hartkapseln werden in Flaschen mit einem kindergesicherten Verschluss eingeführt.

Patient:innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) profitieren heute von molekular begründeten Entwicklungen in der Onkologie. So können Tumoren mit Treibermutationen in bestimmten Genen mit zielgerichteten Substanzen behandelt werden; ein erheblicher Teil der übrigen Patient:innen profitiert darüber hinaus von zugelassenen Therapieregimen wie Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) oder antiangiogenen Substanzen. Insgesamt haben sich damit die Prognosen der Patient:innen deutlich verbessert (1, 2). Um aus der Vielzahl der verfügbaren Therapieoptionen die patient:innenindividuell bestmögliche Therapiestrategie auszuwählen, ist es entscheidend, frühzeitig ein onkologisches Gesamtbehandlungskonzept zu planen, das eine sinnvolle Therapiesequenz über verschiedene Therapielinien hinweg umfasst. Das gilt für Patient:innen mit Treibermutationen, aber auch für Tumoren ohne therapeutisch adressierbare Zielstrukturen.

Die Europäische Kommission (EMA) hat eine bedingte Marktzulassung für Idecabtagen vicleucel (Ide-Cel) erteilt. Somit ist Ide-cel die erste („first-in-class“) gegen das B-Zell-Reifungsantigen (B-cell maturation antigen; BCMA) gerichtete chimäre Antigenrezeptor- (CAR-)T-Zelltherapie (chimeric antigen receptor t-cell; CAR T). Die Zulassung umfasst die Behandlung von erwachsenen Patienten und Patientinnen mit rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom, die mindestens 3 vorausgegangene Therapien, einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasominhibitors und eines Anti-CD38-Antikörpers erhalten und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben (1).

Ovarialkarzinome (OC) sind vergleichsweise selten, aber mit einer hohen Mortalität verbunden, da die Diagnose meist erst in fortgeschrittenen Stadien erfolgt. Effektive Screening-Methoden fehlen bisher. Tumorbiologisch handelt es sich um verschiedene Subtypen mit unterschiedlicher Pathogenese, Morphologie und Prognose. Mehr als ein Viertel dieser Tumoren weist Mutationen in bestimmten Risikogenen auf. Größtenteils liegt eine hereditäre BRCA1/2-Mutation vor (ca. 20%). Deshalb ist eine frühzeitige genetische Testung bei allen Patientinnen < 80 Jahre essenziell. Der Therapiestandard beim primären fortgeschrittenen OC besteht aus einer vollständigen Resektion des Tumors, einer adjuvanten Chemotherapie aus Carboplatin und Paclitaxel gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor (Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitor, PARPi) und/oder Bevacizumab. Insbesondere die Zulassung der PARPi hat die Therapielandschaft des primären fortgeschrittenen OC erweitert und die Prognose der Betroffenen verbessert. Damit sind die Anforderungen hinsichtlich Therapieplanung und frühzeitiger Testung der potenziell infrage kommenden Patientinnen deutlich gestiegen. Aufgrund der therapieassoziierten Morbidität einerseits und der gestiegenen Lebenserwartung infolge der neuen Therapieoptionen andererseits ist die Nachsorge im Anschluss an die Primärtherapie von hoher Relevanz.

Der diesjährige Hauptstadtkongress des Berufsverbands der Niedergelassenen Gynäkologischen Onkologen in Deutschland e.V. (BNGO) fand zur Freude aller Anwesenden am ersten Oktoberwochenende wieder live in Berlin statt. Die rund 200 Teilnehmer:innen informierten sich über relevante neue Studiendaten und deren Umsetzung in die Praxis. Wie Dr. Jörg Schilling, Vorsitzender des BNGO, es prägnant zusammenfasste: „Unsere neue Challenge, um die Patient:innen optimal zu versorgen, ist testen, testen, testen!, und zwar sowohl in der gynäkologischen Onkologie als auch beim Mammakarzinom“.

Beim metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (mNSCLC) gibt es weiterhin einen erheblichen Bedarf für medizinische Fortschritte. Diese können sich durch ein besseres Verständnis der Tumorbiologie ergeben, denn Mutationen sind der Schlüssel für die Therapie. Dies machten Prof. Dr. Joachim Aertz, Rotterdam/Niederlande, Prof. Dr. Nobuyuki Takakura, Suita/Japan, und Prof. Dr. Frederico Cappuzzo, Rom/Italien bei einem Symposium im Rahmen des diesjährigen ESMO deutlich. Sie diskutierten über die gezielte Therapie beim mNSCLC mit EGFR-Mutation und stellten dabei auch aktuelle Daten einer Post-hoc-Analyse der RELAY Studie (1) vor, in der die Kombinationstherapie des Angiogenesehemmers Ramucirumab mit Erlotinib untersucht wurde und die den Nutzen für EGFR-positive mNSCLC Patientinnen und Patienten aufzeigt.

Das Leitlinienprogramm Onkologie hat unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) die S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren“ aktualisiert. Überarbeitet wurden insbesondere die Kapitel zur systemischen Erstlinientherapie bei fortgeschrittener Erkrankung und zur Nachsorge. Die Leitlinie wird als „Living Guideline“ jährlich aktualisiert.

Beim nicht metastasierten Nierenzellkarzinom kann mit einer adjuvanten Immuntherapie nach Nephrektomie die krankheitsfreie Lebenszeit verlängert werden.

„Plattenepithelkarzinome des oberen Luft-Speisewegs bilden zusammengenommen die sechsthäufigste bösartige Tumorentität weltweit. Derartige Neoplasien werden in frühen und lokal fortgeschrittenen Stadien primär chirurgisch und/oder radio(chemo)therapeutisch behandelt. Patient:innen mit metastasierten Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen hingegen erhalten in der Regel eine (palliative) systemtherapeutische Behandlung. Ungeachtet des Einsatzes multimodaler Therapiekonzepte ist das Überleben dieser Patient:innen allerdings noch immer stark eingeschränkt.

Im Vergleich zu den supportiven Maßnahmen (best supportive care, BSC) konnte beim metastasierten Magenkarzinom oder Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs (ÖGÜ) durch die systemische Chemotherapie nicht nur eine statistisch signifikante Verbesserung der Überlebenszeit (HR=0,39; 95%-KI: 0,28-0,52) (1-4), sondern auch ein längerer Erhalt der Lebensqualität (5), eine bessere Symptomkontrolle und eine Verbesserung des Allgemeinzustands erreicht werden (5-7). Bei Patient:innen mit deutlich reduziertem Allgemeinzustand (ECOG-Performance-Status (PS) 3) ist der Nutzen einer systemischen Chemotherapie nicht belegt (8). Das mittlere Erkrankungsalter für das Magenkarzinom in Deutschland liegt gegenwärtig bei 70 Jahren für Männer und bei 75 Jahren für Frauen (9). Im Gegensatz dazu beträgt das mediane Alter der in die meisten klinischen Studien eingeschlossenen Patient:innen zwischen 55 und 65 Jahren. Gemäß aktueller S3-Leitlinie (10) soll Patient:innen in gutem Allgemeinzustand (ECOG-PS 0-1) eine systemische Chemotherapie angeboten werden. Therapieziel ist die Verbesserung des Überlebens und der Erhalt der Lebensqualität. Ein erhöhtes Alter stellt keine Kontraindikation dar.

Die Europäische Kommission (EMA) hat eine bedingte Marktzulassung für Idecabtagen vicleucel (Ide-Cel) erteilt. Somit ist Ide-cel die erste („first-in-class“) gegen das B-Zell-Reifungsantigen (B-cell maturation antigen; BCMA) gerichtete chimäre Antigenrezeptor- (CAR-)T-Zelltherapie (chimeric antigen receptor t-cell; CAR T). Die Zulassung umfasst die Behandlung von erwachsenen Patienten und Patientinnen mit rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom, die mindestens 3 vorausgegangene Therapien, einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasominhibitors und eines Anti-CD38-Antikörpers erhalten und unter der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben (1).

Die Behandlung maligner Astrozytome wird sich ab diesem Jahr etwas komplizierter gestalten. Das liegt daran, dass noch in 2021 eine revidierte WHO-Klassifikation erwartet wird und neue Studiendaten vorliegen. Die Revision der aktuellen WHO-Klassifikation aus dem Jahr 2016 wird auf der bereits erschienenen und überarbeiteten cIMPACT-NOW (Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy)-Klassifikation (Version 6) basieren und zu einer Neuklassifizierung der Gliome führen (1). Neu wird sicherlich die Diagnose des IDH-mutierten Astrozytoms vom WHO-Grad 4 sein (s.u.) – Tumoren, die vorher zum Teil (aber nicht ausschließlich) als IDH-mutierte Glioblastome diagnostiziert wurden. Die Diagnose Glioblastom wird nur noch bei fehlender IDH-Mutation gestellt. Demgegenüber können bei Erfüllung gewisser Kriterien (s.u.) früher als z.B. diffuses Astrozytom IDH-Wildtyp eingestufte Tumoren nun auch als Glioblastom bezeichnet werden. Ob sich die derzeit gängigen Therapiekonzepte einfach so auf die neuen Entitäten übertragen lassen, ist noch unklar.

Bei kaum einer Tumorentität stehen aktuell so viele individuelle Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung wie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Die Palette molekularer Veränderungen, die gezielt inhibiert werden können, vergrößert sich kontinuierlich. Selbst bei Patienten mit einem NSCLC ohne molekularen Treiber machen verschiedene zugelassene Immun-Chemotherapie-Kombinationen eine individualisierte Therapie möglich. Dabei wurde erst 2008 mit der Zulassung von Pemetrexed für die Erstlinientherapie des nicht-plattenepithelialen NSCLC die Relevanz einer prätherapeutischen Subtypisierung der NSCLC deutlich. Heute ist es zwingend erforderlich, vor Beginn einer Systemtherapie den histologischen Subtyp, die Anzahl PD-L1-exprimierender Tumor- und Immunzellen sowie &ndash; zumindest für alle Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie &ndash; therapierbare molekulare Treiber, die im Idealfall mit DNA- und RNA-basiertem Genpanel bestimmt wurden, vorliegen zu haben.

Immuntherapien haben in den letzten Jahren beachtliche Erfolge in der Behandlung von Tumorpatienten erzielt. T-Zell-Therapien haben sich v.a. in der Hämatoonkologie etabliert. Eine T-Zell-Therapie zielt darauf ab, die T-Zellen eines Patienten so zu modifizieren, dass sie maligne Zellen erkennen und eliminieren oder das Tumor-Microenvironment verändern. Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt einen der am schwierigsten zu behandelnden soliden Tumoren dar, da es Strahlen- und Chemotherapie-resistent ist. Die Prognose eines HCC hängt von der Gefäßversorgung und von der Infiltration von Lymphozyten ab. Eine Therapie mit Immunmodulatoren sowie eine personalisierte T-Zell-Therapie gelten deshalb als vielversprechende, neue Immuntherapie-Ansätze. Da viele HCC mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) assoziiert sind, besteht die Option, virale Antigene als Zielstrukturen für die T-Zellen zu verwenden. Deshalb wird derzeit der Einsatz von T-Zellen, die HBV-spezifische chimäre Antigen- oder T-Zell-Rezeptoren exprimieren, gegen das HBV-assoziierte HCC klinisch erprobt.

Die Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren hat in der Rezidivtherapie des platinsensitiven Ovarialkarzinoms zu einem Paradigmenwechsel geführt. Nun haben die Substanzen auch breiten Einzug in die Erstlinientherapie fortgeschrittener Ovarialkarzinome erhalten. Die Zulassung von Niraparib (Zejula^®) für die Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Frauen mit fortgeschrittenem epithelialen high-grade Ovarialkarzinom nach Ansprechen auf die Platin-basierte Chemotherapie hat das Therapiespektrum in der Erstlinie entscheidend erweitert.

Anlässlich des diesjährigen AIO-Kongresses wurde im Rahmen eines Satelliten-Symposiums zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) unter anderem der Einsatz einer antiangiogenen Substanz wie Nintedanib nach Progress unter Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) sowie die Therapieoptionen bei seltenen EGFR-Mutationen diskutiert. Einig war man sich darüber, dass Ergebnisse aus der Versorgungsrealität zunehmend relevant werden.

Der Angiogenesehemmer Bevacizumab (Avastin^&reg;) ist für die Therapie einer Vielzahl von soliden Tumoren zugelassen. Am 21.08.2020 wurde bekanntgegeben, dass die Europäische Kommission (EK) die Zulassung für das Bevacizumab-Biosimilar AYBINTIO^&reg; erteilt hat. Während der virtuellen ESMO-Tagung diskutierten Experten über die Eigenschaften und den Einsatz des Biosimilars. Es wurde von der EK für die Behandlung der gleichen Krebsarten wie die Bevacizumab-Referenzsubstanz Avastin^&reg; zugelassen. Dazu zählen u.a. das metastasierende Kolon- oder Rektumkarzinom, metastasierender Brustkrebs, das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom, das fortgeschrittene und/oder metastasierende Nierenzellkarzinom, das epitheliale Ovarial-, Eileiter- oder primäre Peritonealkarzinom sowie das Zervixkarzinom.

Im Presidential Symposium I des virtuellen ESMO-Kongresses wurden die Ergebnisse der Phase-III-Studie CheckMate 9ER von Studienleiter Toni Choueiri, Boston, USA, präsentiert, denen zu Folge Nivolumab + Cabozantinib der Standardtherapie Sunitinib in der Erstlinie beim metastasierten Nierenzellkarzinom (RCC) überlegen ist &ndash; und zwar sowohl im progressionsfreien und Gesamtüberleben (PFS, OS) als auch in der Ansprechrate (ORR) (1). In einem Medien-Update im Anschluss an die Präsentation zeigte sich Prof. Dr. Jens Bedke, Tübingen, beeindruckt davon, dass der PFS-Benefit durch die Kombinationstherapie 8,3 Monate betrug.