Checkpoint-Inhibition

Die Checkpoint-Inhibitor-basierte Systemtherapie stellt derzeit den Standard der Erstlinientherapie von Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IV ohne therapierbare genetische Alterationen dar. Im März 2024 wurde eine aktualisierte Version (3.0) der S3-Leitlinie „Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms“ veröffentlicht. Änderungen gab es auch zur palliativen Immuntherapie, über die wir mit Frau Dr. Cornelia Kropf-Sanchen vom Universitätsklinikum Ulm sprachen.

Auf dem ESMO-Kongress 2024 wurden die finalen Ergebnisse der IKF-AIO-Moonlight-Studie vorgestellt. Untersucht wurden modifiziertes FOLFOX, FOLFOX mit Nivolumab und Ipilimumab sowie FLOT + Nivolumab bei Patient:innen mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Ösophagus (EGA). Sowohl beim progressionsfreien Überleben (PFS) als auch beim Gesamtüberleben (OS) zeigte die Kombination von FLOT und Nivolumab die besten Ergebnisse (1).

In der ADRIATIC-Studie, die auf dem ESMO-Kongress 2024 vorgestellt wurde, zeigte Durvalumab unabhängig von einer kombinierten Chemoradiotherapie (cCRT) und einer prophylaktischen kranialen Bestrahlung (PCI) klare Vorteile gegenüber Placebo bei Patient:innen mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkarzinom (LS-SCLC) und untermauert seine Rolle als neuer Behandlungsstandard (1).

Eine globale, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit von Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab und Enfortumab Vedotin oder Durvalumab in Kombination mit Enfortumab Vedotin für die perioperative Behandlung von Patienten, die für Cisplatin ungeeignet sind oder Cisplatin ablehnen und sich einer radikalen Zystektomie bei muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (MIBC) unterziehen – VOLGA – AB 89/23 der AUO.

In der Phase-Ib/IIa-Studie PIONeeR wurden Durvalumab-Kombinationen zur Überwindung der Anti-PD-(L)1-Resistenz bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit PD-(L)1-Inhibitor-Resistenz untersucht. Obwohl keine Kombination signifikant besser als Docetaxel abschnitt, zeigten einige Patient:innen vielversprechende Ansprechraten. Derzeit laufen Untersuchungen zu Biomarkern, um die Patient:innen zu identifizieren, die am meisten von diesen Therapien profitieren könnten (1).

Auf dem diesjährigen ESMO-Kongress wurde die erste Analyse des 5-Jahres-Gesamtüberlebens (OS) bei uHCC der HIMALAYA-Studie (NCT03298451) präsentiert, einer Phase-III-Studie, die die Wirksamkeit von Tremelimumab-actl in Kombination mit Durvalumab (STRIDE; Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab) bei Patient:innen mit nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom (uHCC) untersucht (1).

Bei der Polycythaemia Vera (PV) gibt es neue, interessante Entwicklungen. Bei dieser seltenen ­klonalen BCR::ABL1-­negativen Myeloproliferativen Neoplasie (MPN), die im Wesentlichen durch eine Erythrozytose charakterisiert ist, sind Mutationen im JAK2-Gen die pathogenetische Grundlage. ­Neuere Studien mit Ropeg-Interferon alpha 2b in der Erstlinien­behandlung und Ruxolitinib in der Zweitline zeigen eine Reduktion der JAK2-Allel-Last, was auf krankheits­modifizierende Effekte dieser Substanzen hindeutet. Dies stärkt den Stellenwert von Ropeg-Interferon alpha 2b in der PV-Therapie, was auch in der aktuellen Onkopedia-Leitlinie abgebildet wird (1). Prof. Dr. Konstanze Döhner, Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin III, diskutiert im Interview diese neuen Studiendaten, und gibt Einblicke in die Rolle der JAK2-Mutation sowie weiterer genetischer Faktoren.

Offene, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit von TAR-200 in Kombination mit Cetrelimab vs. TAR-200-Monotherapie vs. intravesikalem Bacillus Calmette-Guérin (BCG) bei Patienten mit BCG-naivem Hochrisiko-nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinom (HR-NMIBC) – SUNRISE-3 – AB 85/23 der AUO.

Die NeoTRACK-Studie ist eine Prüfarzt-initiierte (Dr. Florian Eichhorn, Thoraxklinik Heidelberg) offene, einarmige Phase-II-Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit einer perioperativen Kombinationstherapie aus dualer Immun-Checkpoint-Inhibition (Atezolizumab + Tiragolumab, dIO) und Platin-basierter Chemotherapie (CHT) untersucht.

In einer Studie wurde der Einfluss der Tageszeit auf die Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass eine Krebsbehandlung mit ICI am frühen Morgen am wirksamsten und am frühen Nachmittag (13:36 Uhr) am wenigsten effektiv war (1). Besonders bei weniger schwer kranken Patient:innen (Performance Status 0–1) erreichte die morgendliche Infusion ein signifikant längeres Gesamtüberleben. Bei Frauen wirkte sich die Tageszeit auch auf Nebenwirkungen aus.
 

Die Phase-III-Studie KEYNOTE-A18/ENGOT-cx11/GOG-3047 hat ihren primären Wirksamkeitsendpunkt – das Gesamtüberleben (OS) – erreicht. Die Studie untersuchte Pembrolizumab in Kombination mit einer Radiochemotherapie (RCT) zur Behandlung von Patientinnen mit neu diagnostiziertem lokal fortgeschrittenen Hochrisiko-Zervixkarzinom.

10 Jahre nach Zulassung des ersten Bispecific T-cell Engager (BiTE) zur Therapie der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) ist Tarlatamab zur Therapie von fortgeschrittenem kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) im beschleunigten Review der amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA). Die Entwicklung schielt bereits auf weitere Anwendungen der Wirkstoffklasse außerhalb der Onkologie.

Biliäre Karzinome (biliary tract cancer, BTC; synonym auch: Cholangiokarzinome, CCA) umfassen eine anatomisch wie klinisch sehr heterogene Gruppe invasiver Tumoren, die durch eine ungünstige Prognose charakterisiert sind: Die Mehrheit der Tumoren wird erst in fortgeschrittenen Stadien entdeckt, wenn eine Resektion mit kurativer Intention nicht mehr möglich ist. Trotz relativer Seltenheit der BTC in Deutschland besteht ein hoher medizinischer Bedarf für neue systemische Therapieansätze. Die Hinzunahme des Immuncheckpoint-Inhibitors Durvalumab zur Chemotherapie ermöglichte nach über 10 Jahren erstmals eine verbesserte Überlebensprognose der Patient:innen mit fortgeschrittenen BTC und löste damit den bisherigen Therapiestandard in Form einer alleinigen Chemotherapie ab. Seit August 2023 wird die Immun-Chemotherapiekombination auch in der aktualisierten S3-Leitlinie als neuer Goldstandard der palliativen Erstlinientherapie der fortgeschrittenen BTC empfohlen.

Der PD (programmed cell death)-1-Inhibitor Cemiplimab steht nach Zulassungserweiterung nun auch in Kombination mit Platin-basierter Cemotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patient*innen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), das PD-L1 (in ≥ 1% der Tumorzellen) exprimiert und keine EGFR-, ALK- oder ROS1-Aberrationen aufweist, zur Verfügung (1). Die Zulassung umfasst Patient*innen mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, die keine Kandidat*innen für eine definitive Radiochemotherapie (RCT) sind, und Patient*innen mit metastasiertem NSCLC (1). Anlässlich der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) stellten Experten die Zulassungsstudie EMPOWER-Lung 3 vor und diskutierten den Stellenwert der immunonkologischen Kombination. Ihr Fazit: Gerade Patient*innen im Stadium IIIB/C profitieren von der neuen Option, die zudem mehr Flexibilität bei der Wahl der Chemotherapie ermög­licht. Dies könnte auch bei TTF-negativen Tumoren relevant sein.

Avelumab gilt heute als Standard in der Therapie des metastasierten Merkelzellkarzinoms (mMCC). Studien zeigen, dass die Behandlung mit dem Checkpoint-Inhibitor auch langfristig mit einem positiven Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil in allen Therapielinien assoziiert ist. Doch wie bewährt sich Avelumab im Praxisalltag?

Die JAVELIN Bladder 100-Studie hat gezeigt, dass die Behandlung mit dem Checkpoint-Inhibitor Avelumab (AVE) als Erstlinien-Erhaltungstherapie + BSC (Best Supportive Care) das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu alleiniger BSC bei Patient:innen mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (aUC), die nach einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie kein Fortschreiten der Krankheit gezeigt hatten, signifikant verlängert. Die Sicherheit der Therapie und die von den Patient:innen berichteten Ergebnisse (Patient-Reported Outcomes, PROs) wurden bereits dargestellt.

Die Einführung der Immunonkologie (IO) vor über einem Jahrzehnt markierte einen bedeutenden Fortschritt in der Onkologie. Heute ist sie aus der Krebsbehandlung nicht mehr wegzudenken und bildet einen essenziellen Grundpfeiler in der Therapie verschiedener Krebsarten (1). Im Gegensatz zu herkömmlichen Therapieansätzen richten sich IO-Medikamente, unter anderem sog. Checkpoint-Inhibitoren (CPI), nicht direkt gegen die Tumorzellen selbst. Stattdessen setzen sie auf das Potenzial des Immunsystems, um effektiv gegen die entarteten Zellen vorzugehen (2-4). Dabei werden CPI mittlerweile umfangreich sowohl in frühen, in fortgeschrittenen als auch in metastasierten Stadien der Krankheit eingesetzt.

Trotz aller kurativen Bemühungen gibt es für Betroffene mit muskelinvasivem Urothelkarzinom (MIUC) nach einer radikalen Resektion der Blase kaum nachweislich wirksame und verträgliche Therapieoptionen, sodass etwa die Hälfte der Patient:innen ein Rezidiv erleidet (1). Lange Zeit beschränkte sich die Möglichkeit das Rezidivrisiko zu verringern auf eine Cisplatin-basierte Therapie (2).

Erdafitinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR), der bei verschiedenen Krebserkrankungen als Folge genetischer Veränderungen (z.B. FGFR2-/FGFR3-Alterationen) konstitutiv aktiv ist. Gerade Veränderungen des FGFR3-Gens durch Mutation, Translokation oder Amplifikation finden sich in vielen humanen Tumoren, auch und gerade beim Urothelkarzinom. Nun zeigen aktuelle Daten der Phase-III-Studie THOR, die als Late-Breaking-Abstract bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023 vorgestellt wurde, dass Erdafitinib das Überleben von Erkrankten mit mUC und FGFR-Alterationen nach Vorbehandlung mit einem PD-(L)1-Inhibitor gegenüber eine Monochemotherapie signifikant und klinisch relevant verbessert – mit einem medianen Überleben von rund einem Jahr (1). Die Studie wird den Therapiestandard in diesem Setting verändern.