CME

Der vorliegende CME-Artikel, mit dem Sie 3 Punkte erwerben können, befasst sich mit der funktionellen Neuroonkologie, die sich auf die Erhaltung der Gehirnfunktion und die Verbesserung von bestehenden Defiziten während der Behandlung von Hirntumoren in funktionell essenziellen Arealen konzentriert sowie mit der modernen molekularen Diagnostik von Hirntumoren und mit den Methoden, die zur Entdeckung neuer Tumorentitäten geführt haben. Dies ist von Bedeutung, da in der aktuellen WHO-Klassifikation für Hirntumoren zahlreiche neue Tumortypen beschrieben werden.

Das Smoldering Multiple Myelom (SMM) ist eine asymptomatische Plasmazellerkrankung mit einem hohen Progressionsrisiko zum symptomatischen Multiplen Myelom (MM). Die Risikostratifizierung erfolgt heute anhand erweiterter Modelle, die durch die dynamische Erfassung von Laborparametern eine differenzierte Einschätzung des Progressionspotenzials und eine bessere Vorhersage ermöglichen. Derzeit gibt es zwar keine zugelassenen Therapiemöglichkeiten, in klinischen Studien werden jedoch 2 potenzielle Ansätze untersucht: eine präventive Strategie zur Verzögerung der Progression und ein kurativer Ansatz zur vollständigen Eradikation des neoplastischen Klons. Eine definitive Therapieempfehlung existiert bislang nicht.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine komplexe, genetisch heterogene Erkrankung, die mit erheblichen diagnostischen und therapeutischen Herausforderungen einhergeht. Im Folgenden werden die zentralen Aspekte der Pathogenese, Epidemiologie und Diagnostik der AML beleuchtet. Des Weiteren werden genetische und epigenetische Veränderungen sowie aktuelle Klassifikationssysteme erörtert. Darüber hinaus wird die Bedeutung moderner molekulargenetischer und zytogenetischer Verfahren dargelegt. Außerdem werden typische klinische Merkmale und Komplikationen, wie beispielsweise die Hyperleukozytose und deren Folgeerscheinungen, erörtert. Der Beitrag bietet einen umfassenden Überblick über den aktuellen Wissensstand und betont die Notwendigkeit weiterer Forschung zur Verbesserung der Prognose.

Die Strahlentherapie ist eine Säule in der Behandlung verschiedener Krebsarten und bietet vielen Patient:innen eine Chance auf Heilung (1). Obgleich sehr wirksam, können (meist milde) Nebenwirkungen auftreten, die eine unterstützende Supportivtherapie erfordern: Dies gilt im Bereich der Uroonkologie vor allem bei Bestrahlungen im Bereich des (kleinen) Beckens (Prostata, Blase, Rektum, Anus, Zervix, Uterus). Aufgrund der durchaus hohen erforderlichen Gesamtdosen für diese Tumorentitäten kommen radiogene Nebenwirkungen des Urogenitaltraktes häufig vor, mit möglicher Beeinträchtigung der Harn- und/oder Geschlechtsfunktion. Bei einer stets wachsenden Zahl an Langzeit­überlebenden ist das Verständnis der akuten wie auch späten radiogenen Nebenwirkungen auf diese Strukturen von wesentlicher Bedeutung.

Keimzelltumoren gelten als Paradebeispiel für solide Tumoren, die auch im metastasierten Stadium erfolgreich kurativ behandelt werden können. Dabei liegen die Langzeitüberlebensraten im metastasierten Erkrankungsstadium je nach Risikostratifizierung zwischen 70% und 92%. Diese hohen Überlebensraten werden durch die Durchführung multimodaler Therapiekonzepte erreicht, wobei die Cisplatin-haltige Kombinationschemotherapie den Grundpfeiler bildet. Eine Behandlung in erfahrenen Zentren und die strikte Einhaltung der verfügbaren Leitlinien tragen dazu bei, die Prognose weiter zu optimieren. Obwohl die genutzten Chemotherapieprotokolle seit über 20 Jahren fest etabliert sind, finden derzeit auch auf dem Gebiet der Keimzelltumoren viele neue Entwicklungen in Diagnostik und Therapie statt. Dieser Artikel bietet nach einer allgemeinen Einführung einen Überblick über die aktuellen Therapiestandards für Patienten mit Keimzelltumoren des Hodens und gibt anschließend einen Ausblick auf die neuesten Entwicklungen auf diesem Gebiet.

Das Urothelkarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung des Harntraktes und zeigt in fortgeschrittenen Stadien eine hohe Aggressivität und Metastasierungstendenz. Filiae finden sich insbesondere in Lymphknoten, Leber, Lunge und Knochen. Nicht operable bzw. fernmetastasierte Tumoren müssen einer Systemtherapie zugeführt werden. Trotz Fortschritten in der systemischen Therapie, wie der Einführung von Immuncheckpoint-Inhibitoren und neuartigen zielgerichteten Therapien, bleibt die Prognose für Patient:innen mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom weiterhin ungünstig. Der Aufmerksamkeit der behandelnden Ärzt:innen zur zeitnahen Einleitung der diagnostischen Kaskade bei klinischen Symp­tomen kommt daher eine hohe Bedeutung zur frühzeitigen Krankheitserkennung zu. In dieser Übersichtsarbeit sollen klinische und diagnostische Gesichtspunkte des Urothelkarzinoms beleuchtet und aktuelle Behandlungsmöglichkeiten des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms sowie vielversprechende Forschungsansätze dargestellt werden. Der vorliegende Artikel bezieht sich dabei primär auf das Urothelkarzinom der Harnblase.

Speicheldrüsenkarzinome sind seltene Tumoren, die 3-6% der malignen Kopf-Hals-Tumoren ausmachen und hauptsächlich in der Ohrspeicheldrüse (Gl. parotis) auftreten. Die kurative Therapie basiert vor allem auf einer vollständigen chirurgischen Entfernung des Tumors und Neck Dissection. Bei Tumoren, die den Nervus facialis nicht infiltrieren, ist der Nerven­erhalt von entscheidender Bedeutung, da dies maßgeblich zur Erhaltung der Lebensqualität beiträgt. Falls jedoch eine Infiltration des N. facialis vorliegt, sollte so viel wie möglich des nicht betroffenen Nervengewebes bewahrt werden, um eine primäre Rekonstruktion zu ermöglichen. Bei malignen Tumoren mit Risikofaktoren, wie knappen Resektionsrändern oder Lymphknotenbefall, wird eine postoperative Strahlentherapie empfohlen. Chemotherapie spielt in der kurativen Behandlung keine Rolle, wird jedoch in palliativen Fällen eingesetzt, obwohl sie begrenzte Wirksamkeit zeigt. Neue Ansätze zur zielgerichteten Therapie, darunter Tyrosinkinase-Inhibitoren, HER2- und Immuncheckpoint-Inhibitoren, gewinnen an Bedeutung, sind aber noch nicht im klinischen Standard etabliert. Die Prognose variiert stark je nach Tumortyp und Staging, wobei eine präzise histologische und molekulare Diagnostik entscheidend für die Therapieplanung ist.

Das Thymom und Thymuskarzinome sind Tumoren, die vom epithelialen Gewebe des Thymus ausgehen (Thymusepitheltumoren, TETs). Tumoren des Thymus sind sehr selten und machen weniger als 1% der adulten Tumore aus. Thymome zeigen im Allgemeinen ein langsam progredientes Verhalten, sind aber von Natur aus maligne und sollten daher immer behandelt werden. Darüber hinaus leiden etwa 30-40% der Patient:innen mit einem Thymom zusätzlich unter Myasthenia gravis. Der vorliegende CME-Artikel konzentriert sich zusammen mit dem Podcast „Thymom und Myasthenia gravis“ auf die Beziehung zwischen Thymom und Myasthenia gravis und beleuchtet die Therapieoptionen von TETs.

Die Entwicklung der Behandlung bösartiger ovarieller Keimzelltumoren ist eine der erfolgreichsten in der Geschichte der gynäkologischen Onkologie. Das Dysgerminom stellt dabei die häufigste Form bösartiger ovarieller Keimzelltumoren dar. Seit der Einführung der Platin-basierten Chemotherapie in den 1980er Jahren liegen die 5-Jahres-Überlebens­raten für Dysgerminome im Frühstadium bei nahezu 100% und für fortgeschrittene Stadien bei 98%. Trotz dieser bemerkenswerten Erfolge bleiben bei der Routinebehandlung viele Fragen offen, die in dieser Zusammenfassung behandelt werden (1). Einerseits hinsichtlich der chirurgischen Therapie, einschließlich Aspekten wie der Notwendigkeit einer routinemäßigen Omentektomie und Lymphadenektomie sowie der Bedeutung einer vollständigen chirurgischen Resektion und der Option einer fertilitätserhaltenden Operation. Andererseits werden die Chemotherapie und die Frage nach der Möglichkeit einer Deeskalation in frühen Stadien und das Potenzial der neoadjuvanten Chemotherapie in fortgeschrittenen Stadien diskutiert. Schließlich wird ein kurzer Überblick über die aktuellen Entwicklungen neuer medikamentöser Behandlungs­schemata gegeben.

Neuroendokrine Karzinome (NEC) und gemischt neuroendokrine und nicht-neuroendokrine Neoplasien des Gastrointes­tinaltrakts (MiNEN) sind selten. Obwohl sie durch ein aggressives Wachstum und frühe Metastasierung gekennzeichnet sind, befinden sich je nach Lokalisation 30-50% der Patient:innen im lokal begrenzten Stadium, sodass sich die Frage nach der optimalen Lokaltherapie mit dem Ziel der Kuration stellt. Rezente Therapieempfehlungen propagieren den Einsatz multimodaler Konzepte in Form der Radiochemotherapie, eingebettet in eine prolongierte Therapie mit Cisplatin und Etoposid. Gute Gründe sprechen für eine präoperative Gabe, auch um remissionsabhängig und individuell über die Notwendigkeit einer Resektion entscheiden zu können. Zudem ist der klinische Verlauf selbst in der metastasierten Situation nicht immer vorhersehbar schlecht. Dies gilt insbesondere für MiNEN. Längerfristig stabile Situationen sind durch gezielte Behandlung von Metastasen erreichbar. Hier können nicht-invasive stereotaktische Bestrahlungstechniken und die selektive interne Radiotherapie (SIRT) zum Einsatz kommen.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt die häufigste primäre Tumorerkrankung der Leber dar, die Inzidenz steigt weiter an. In den letzten Jahren hat sich die Therapie des HCC grundlegend verändert. Sowohl Erkrankungsstadium als auch Leberfunktion sind therapierelevante Faktoren, die Betreuung der Patient:innen sollte immer interdisziplinär erfolgen. Im frühen Stadium sind sowohl Resektion/Transplantation als auch eine Ablation potenziell kurative Therapieoptionen. Eine adjuvante Therapie ist leider weiterhin nicht verfügbar. Im intermediären Stadium ist eine transarterielle Chemo­embolisation die Standardtherapie. In Studien wird derzeit überprüft, ob eine additive Immuntherapie sinnvoll ist. Im fortgeschrittenen Stadium und nach Versagen einer lokoregionären Therapie sind aktuell die Immuntherapiekombinationen Atezolizumab/Bevacizumab und Tremelimumab/Durvalumab sowie die Monotherapie mit Durvalumab für die Erstlinienbehandlung zugelassen. Die Zulassung der Kombinationstherapie Ipilimumab und Nivolumab wird in Kürze erwartet.

Bei etwa 15% aller Patient:innen mit kolorektalem Karzinom (CRC) kommt es im Laufe der Erkrankung zu Lungen­metastasen. Auch wenn kolorektale Lungenmetastasen aufgrund ihrer niedrigeren Prävalenz und ihrer geringeren prognostischen Bedeutung gegenüber kolorektalen Lebermetastasen sowie auch ihrer langen Symptomfreiheit oftmals im Hintergrund der Behandlung eines metastasierten CRC stehen, kommt ihnen als zweithäufigste Metastasenlokalisation des CRC durchaus ein relevanter Stellenwert zu. Das therapeutische Portfolio bei Lungenmetastasen umfasst von der chirurgischen Resektion über interventionelle Verfahren wie Ablation und systemische Chemotherapien bis hin zu reiner Surveillance ein breites Spektrum an Optionen. Die Wahl des Therapieverfahrens hängt entscheidend vom Allgemeinzustand der Patientin/des Patienten, der Resektabilität und prognostischer Kriterien wie beispielsweise dem Zeitpunkt des Auftretens der Metastasen und dem Vorhandensein weiterer Metastasierungslokalisationen ab. Die Überlebenschancen sowie Vor- und Nachteile der jeweiligen Behandlungsmöglichkeiten werden im Folgenden näher beleuchtet.

Als die amerikanischen Kinderärzte Louis Diamond und Kenneth Blackfan vor 80 Jahren die ersten Kinder mit einer erblichen, hypoplastischen Erythropoese und Auffälligkeiten im Skelettsystem beschrieben, war ihnen sicher nicht bewusst, wie variabel und dynamisch die Erkrankung verlaufen kann, über die sie innerhalb eines Zeitraums von 30 Jahren am Childrens‘ Hospital in Boston, USA, Daten gesammelt hatten. Allein die unterschiedlichen Namensgebungen über die letzten Jahrzehnte, von der erblichen hypoplastischen Erythropoese über das Aase-Syndrom und die Diamond-Blackfan-Anämie bis hin zur aktuellen Definition des Diamond-Blackfan-Anämie-Syndroms (DBAS) zeigen die ungeheure Vielfalt dieser Ribosomopathie und Multisystemerkrankung. Die Überlebenschancen der Patient:innen haben sich über die vergangenen Jahrzehnte deutlich verbessert. Selbst mit der seit der Erstbeschreibung durchgeführten Transfusionstherapie ist heute ein Überleben bis weit über das Rentenalter hinaus möglich. Dabei lassen die aktuellen Ergebnisse der allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) in Verbindung mit den Errungenschaften der Gentherapie darauf hoffen, dass in Zukunft den meisten Patient:innen eine kausale Therapie angeboten werden kann.

Die chronische Neutrophilenleukämie (CNL) ist eine seltene hämatologische Neoplasie, die sich durch eine Leukozytose (> 25.000/µL) mit reifzelliger Neutrophilie ohne relevante Linksverschiebung und Dysplasiezeichen im peripheren Blut auszeichnet. In der Mehrzahl der Patient:innen ist eine aktivierende Mutation im CSF3R-Gen (meist T618I) nachweisbar, begleitende somatische Mutationen (u.a. ASXL1, SETBP1, SRSF2) können prognostisch relevant sein. Die myelodysplastische/myelooproliferative Neoplasie mit Neutrophilie (MDS/MPN-N, syn. atypische chronische myeloische Leukämie (aCML)), bei der ebenfalls CSF3R mutiert sein kann, und die chronische myelomonozytäre Leukämie sind wichtige Differentialdiagnosen. Aufgrund des hohen medianen Erkrankungsalters von 70 Jahren ist die allogene Stammzelltransplantation nur selten durchführbar und die Prognose (medianes Überleben < 2 Jahre) häufig schlecht. Der Off-label-Einsatz des JAK1/2-Inhibitors Ruxolitinib kann zu anhaltenden hämatologischen und molekularen Remissionen führen.

Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) hat ein besseres Verständnis der Biologie der Erkrankung, v.a. die molekulargenetische Identifizierung von Treibermutationen sowie der betroffenen Signalübertragungswege, neue und individualisierbare therapeutische Optionen erschlossen. Derzeit steht v.a. die Hemmung des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (insbesondere der Bruton-Tyrosinkinase, BTK) sowie des Apoptose-Signalwegs (v.a. das BCL2-Protein) im Vordergrund. Inhibitoren dieser Proteine können das progressionsfreie und teilweise auch das Gesamtüberleben (OS) signifikant verlängern. Davon profitieren insbesondere die bisherigen Hochrisikogruppen, sprich Patient:innen mit unmutiertem IGHV (uIGHV) sowie mit Deletion 17p (del17p) und/oder Mutationen im TP53-Tumorsuppressor-Gen. Diese Marker sind aber nach wie vor prognostisch relevant, sodass eine Risikostratifizierung v.a. bei der Erstlinientherapie sinnvoll erscheint. Darüber hinaus unterscheiden sich BTK- und BCL2-Inhibitoren hinsichtlich ihrer Nebenwirkungsprofile, sodass Begleit-erkrankungen und -medikationen bei der Wahl der Therapie berücksichtigt werden sollten.

Gemischt neuroendokrine und nicht-neuroendokrine Neoplasien (MiNEN) wurden früher als gemischte adeno-neuroendokrine Karzinome (MANEC) bezeichnet. MiNEN umfassen eine seltene und heterogene Krankheitsentität, die in der Regel aus einer schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinom- und einer nicht-neuroendokrinen Komponente (meist Adenokarzinom) besteht, wobei per Definition beide Anteile zu mindestens 30% vorliegen müssen. Die Klassifikation von MiNEN orientiert sich an dem malignen Potenzial beider Komponenten und wird in high-, intermediate- und low-grade unterschieden. Dabei hängt die Prognose stark von der aggressivsten Komponente ab, welche häufig das groß- oder kleinzellige neuroendokrine Karzinom (NEC) darstellt. Der diagnostische und therapeutische Algorithmus von high-grade MiNEN ist daher an NEC angelehnt. Gastrointestinale (GI) high-grade MiNEN kommen häufig im Kolon und Magen vor. Das Staging orientiert sich dabei an der Lokalisation des Primärtumors und schließt die Bestimmung der Tumormarker Neuronen-spezifische Enolase (NSE), Chromogranin A (CgA), Carcinoembryonales Antigen (CEA) und Carbohydrat-Antigen 19-9 (CA19-9) zur Verlaufsbeurteilung ein. Eine adjuvante Therapie von high-grade MiNEN nach kurativer Resektion sollte diskutiert werden. Die palliative Systemtherapie wird in Analogie zu NEC durchgeführt und beinhaltet als Erstlinientherapie ein Platin-Derivat + Etoposid und in den nachfolgenden Therapielinien FOLFIRI, Capecitabin + Temozolomid oder ggf. zielgerichtete Therapieansätze, sofern eine molekularpathologische Analyse dafür eine Rationale bietet.

Das Schleimhautmelanom (SHM) ist ein seltener Tumor, der im Gegensatz zum kutanen Melanom (CM) nicht mit UV-Strahlung assoziiert ist. Bislang wurden keine eindeutigen Risikofaktoren identifiziert. Die Diagnose erfolgt häufig erst im fortgeschrittenen Stadium. Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit ist bei der Diagnosestellung von SHM unabdingbar. Die Behandlung umfasst primär die lokale Exzision, danach sollte eine adjuvante Systemtherapie angeboten werden. Für die Auswahl geeigneter Therapieoptionen ist der molekulare Mutationsstatus von Bedeutung, wobei im Vergleich zum CM seltener BRAF-Mutationen, dafür häufiger KIT-Mutationen vorliegen. In fortgeschrittenen Stadien können sowohl Immuntherapie als auch zielgerichtete Therapien erwogen werden, jedoch gibt es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung wenig aussagekräftige Daten. Aufgrund der ungünstigen Prognose sind zusätzliche Erkenntnisse erforderlich, um Krankheitsverständnis und Behandlung weiter zu verbessern.

Diese CME-Online-Fortbildung beschreibt die Therapielandschaft des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren HCC.

In dieser CME-zertifizierte Fortbildung werden Behandlungsstrategien bei der therapieresistenten Depression vorgestellt und diskutiert.