Epstein-Barr-Virus (EBV)

Kürzlich wurden Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ALLELE zu Tabelecleucel, einer allogenen T-Zell-Therapie für Patient:innen mit rezidivierter oder refraktärer (r/r) Epstein-Barr-Virus-positiver (EBV+) posttransplantations-lymphoproliferativer Erkrankung (PTLD), in Lancet Oncology veröffentlicht (1). Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt.

Die DANTE-Studie ist eine offene, randomisierte Phase-II/III-Studie, welche untersucht, ob eine Kombination aus Atezolizumab-Immuntherapie + FLOT-Chemotherapie die klinischen Ergebnisse gegenüber der Chemotherapie allein im perioperativen Setting verbessern kann

Auf der Suche nach einem Impfstoff, der künftig den Ausbruch von Multipler Sklerose (MS) verhindern könnte, ist der Wissenschaft ein entscheidender Durchbruch gelungen. Einer Forschergruppe der Harvard Universität konnte in einer Studie den Zusammenhang zwischen einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus und der Entstehung einer MS bestätigen. Dank der pharmazeutischen Forschung stehen Patientinnen und Patienten mittlerweile eine Vielzahl an unterschiedlichen Wirkstoffen und Therapieoptionen zur Verfügung. Pharmazeutische Unternehmen und akademische Einrichtungen arbeiten daran, weitere Therapiefortschritte zu erzielen.

Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs (ÖGÜ) und Magens ähneln sich stark auf histologischer und molekularer Ebene. Während bis vor kurzem in der Diagnostik nur der human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) als Biomarker für eine zielgerichtete ­Therapie relevant war, spielen in aktuellen Studien weitere Biomarker eine Rolle. Hier ist programmed death-ligand 1 (PD-L1) in Bezug auf eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren (CI) von großem Interesse, aber auch die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und die Präsenz von Epstein-Barr-Viren (EBV) sind Faktoren, die das Ansprechen auf eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie vorhersagen können. Auch die Tumormutationslast (TMB) wird in diesem Kontext immer wieder als potenzieller Marker diskutiert. Für eine verlässliche Diagnostik sollten multiple (mind. 4-5) tumortragende Biopsien vorliegen, um die Heterogenität der Magen- und ÖGÜ-Karzinome abzubilden.

Etwa 30% der Tumoren am gastroösophagealen Übergang und 15-20% der klassischen Magenkarzinome seien HER2-positiv, sagte Prof. Dr. Sylvie Lorenzen, München. Aber auch weitere Biomarker beeinflussen inzwischen die Therapiewahl bzw. -Effektivität.

„Plattenepithelkarzinome des oberen Luft-Speisewegs bilden zusammengenommen die sechsthäufigste bösartige Tumorentität weltweit. Derartige Neoplasien werden in frühen und lokal fortgeschrittenen Stadien primär chirurgisch und/oder radio(chemo)therapeutisch behandelt. Patient:innen mit metastasierten Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen hingegen erhalten in der Regel eine (palliative) systemtherapeutische Behandlung. Ungeachtet des Einsatzes multimodaler Therapiekonzepte ist das Überleben dieser Patient:innen allerdings noch immer stark eingeschränkt.

Das Magenkarzinom zählt weltweit zu den 5 häufigsten malignen Tumoren. In Deutschland werden jährlich 20.000 Magenkarzinome neu diagnostiziert, wobei der Häufigkeitsgipfel im fortgeschrittenen Alter jenseits der 7. Lebensdekade liegt (1). Die Prognose des Magenkarzinoms ist nach wie vor schlecht. In der überwiegenden Anzahl der Fälle wird die Erstdiagnose im fortgeschrittenen Krankheitsstadium gestellt, sodass bei weniger als einem Drittel der Patienten bei Diagnosestellung eine Therapie in kurativer Intention erfolgen kann (2, 3). Einen wesentlichen Bestandteil des kurativen Behandlungskonzepts beim lokal fortgeschrittenen, nicht-metastasierten und potenziell resektablen Magenkarzinom und Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs (AEG) stellt die perioperative Chemotherapie dar. Trotz optimaler Therapie liegt die mediane 5-Jahres-Überlebensrate jedoch bei nur 45% (4). Die Integration der Immuntherapie in perioperative Therapiekonzepte könnte dazu beitragen, die Prognose dieser Patienten wesentlich zu verbessern.

Diffus großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) treten bei älteren Patienten überproportional häufig auf. Aufgrund der sich ändernden Altersstruktur in Deutschland muss daher in Zukunft mit immer mehr älteren Patienten mit aggressiven Lymphomen gerechnet werden. Lag der Anteil der > 70-Jährigen 1950 noch bei 6% und der der > 80-Jährigen bei 1%, liegt in der Alterspyramide von 2020 der Anteil der > 70-Jährigen bei 16% und bei > 80-Jährigen bei 7%. Die Therapieentscheidung, ob ein palliatives oder kuratives Konzept verfolgt werden soll, ist bei älteren Patienten mit DLBCL oft schwierig und hängt neben Begleiterkrankungen auch von psychischen, sozialen (Umgebung, Betreuung) und Behandler-bedingten Faktoren ab. Im Gegensatz zu anderen lymphatischen Neoplasien wie z.B. der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) oder dem Multiplen Myelom, wo sich enorme Fortschritte durch neue Therapieansätze in den letzten Jahren gezeigt haben, konnten bei den aggressiven Lymphomen, insbesondere bei den älteren Patienten, keine wesentlichen Verbesserungen im Ansprechen (ORR) und Gesamtüberleben (OS) erreicht werden (1).

Die Bedeutung des Genome Editings für Klinik und Wissenschaft zeigt sich daran, dass der Nobelpreis für Chemie 2020 für die Entdeckung des CRISPR/Cas9-Systems vergeben wurde. Seit der bahnbrechenden Publikation der Forscherinnen Emanuelle Charpentier, derzeit Direktorin am Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin, und Jennifer Doudna von der University of California in Berkeley, USA, im Jahr 2012 (1) wurde umfassend gezeigt, wie die Methode zum spezifischen Entfernen, Einfügen und Austauschen von Gensequenzen genutzt werden kann. Neben neuen Studienmodellen werden weltweit Therapieansätze mithilfe von CRISPR/Cas9 entwickelt, um neue thera­peutische Möglichkeiten durch eine zielgenaue Korrektion mutierter und krankheitsauslösender Gene zu finden.

Für die moderne Tumortherapie reicht mittlerweile die histopathologische Diagnosestellung alleine nicht mehr aus. Im Rahmen der Präzisionsonkologie sind zunehmend molekulare Marker für Therapieentscheidungen notwendig. Die Erkenntnisse der Tumorforschung der letzten Jahre haben zu einem enormen Erkenntnisgewinn bezüglich der bei den sehr heterogenen Tumorerkrankungen auftretenden genetischen Veränderungen geführt. Mittlerweile wurden auch für die einzelnen Tumorentitäten im Gastrointestinaltrakt (GI-Tumoren) jeweils eigene Subklassifikationen auf molekularer Ebene vorgestellt.

Rund 97% der Magentumoren sind Adenokarzinome. Das Adenokarzinom des Magens kann überall im Magen entstehen (Pylorus, Antrum, Corpus, Fundus und Kardia) und metastasiert peritoneal, in andere Organe per continuitatem oder via Blut- und Lymphgefäße. Anatomisch wird das Magenkarzinom in proximal (Kardiakarzinom) und distal (Nicht-Kardiakarzinom) klassifiziert. Nach der histopathologischen Laurén-Klassifikation des Magenkarzinoms differenziert man den diffusen und den intestinalen Typ (4). Diese beiden Entitäten unterscheiden sich nicht nur morphologisch, sondern auch hinsichtlich der Epidemiologie, Pathogenese und Prognose.

Das Magenkarzinom gehört in Deutschland zu den häufigsten Tumorerkrankungen (1). Das mittlere Erkrankungsalter bei Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs (AEG) liegt bei 63 Jahren, beim Magenkarzinom bei 66 Jahren. Das Geschlechterverhältnis beträgt beim Vergleich von Männern und Frauen beim Magenkarzinom 2,5 : 1, beim AEG dagegen 11 : 1 (2). Weniger als 30% der Patienten befinden sich bei Diagnosestellung in einem mit kurativer Intention angehbaren Erkrankungsstadium, und auch hiervon können nur 30-40% langfristig geheilt werden (3, 4). Aus diesem Grund ist die perioperative Therapie bei der Mehrzahl der Patienten bereits der Beginn einer chemotherapeutischen Therapiesequenz.

In den vergangenen Jahren haben sich im Rahmen der Therapie des Magenkarzinoms maßgebliche Veränderungen ergeben. Durch die Entwicklung zielgerichteter Therapien gibt es nun einige Optionen für die Behandlung von metastasiertem Magenkrebs, insbesondere die Immuntherapie erweist sich zunehmend als wichtiger Behandlungsbaustein. Darüber hinaus spielt die Identifizierung geeigneter prädiktiver Biomarker für den Erfolg gezielter Therapien eine wichtige Rolle.

Tumorimmuntherapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (CIs) sind mittlerweile in der Praxis etabliert. Sie verhindern die Inhibition von Immunzellen in der Tumormikroumgebung und erreichen dadurch eine Aktivierung der Anti-Tumor-Immunität, welche insbesondere durch zytotoxische T-Zellen vermittelt wird. Klinische Relevanz haben aktuell monoklonale Antikörper gegen das Membranprotein PD-1 oder seinen Liganden PD-L1 sowie Antikörper gegen den Rezeptor CTLA-4. Durch diese Substanzen haben sich in den letzten Jahren insbesondere die Behandlungsabläufe des Melanoms, Bronchial- und Nierenzellkarzinoms stark gewandelt. Einen deutlich geringeren Einfluss hatte die Immuntherapie bislang auf die Behandlung von Tumoren des Gastrointestinal (GI)-Traktes. Im Folgenden werden wir die aktuelle Studienlage zur Immuntherapie bei GI-Tumoren und insbesondere Ergebnisse aus großen Studien im Jahr 2019 zusammenfassen. Einige davon wurden auf den amerikanischen und europäischen Kongressen ASCO und ESMO präsentiert. Der Fokus liegt auf Kolon- und Magenkarzinomen als den häufigsten Tumoren des Magen-Darm-Traktes, zudem gehen wir auf Tumoren des hepatobiliär-pankreatischen Systems ein.

Das Nasopharynxkarzinom (NPC) entsteht als seltener maligner Tumor aus den Epithelzellen des Nasopharynx. Dem Epstein-Barr-Virus (EBV) kommt eine Schlüsselfunktion bei der Entstehung des NPC zu, dazu kommen Umweltfaktoren wie Nikotinabusus und Ernährung sowie genetische Faktoren. Bei unspezifischen klinischen Symptomen zeigt sich bei Erstdiagnose zumeist ein lokal fortgeschrittenes Stadium mit lymphogener Metastasierung bei 90% der Patienten. Fernmetastasen bei Erstdiagnose zeigen sich bei ca. 5-10%. Die Diagnose des NPC erfolgt histologisch und wird durch eine abnorme IgA-Immunantwort gegen EBV-VCA und den Nachweis einer hohen Plasma-EBV-DNA-Last gestützt. Die besten Behandlungsergebnisse bei Kindern und Jugendlichen mit fortgeschrittenem lokoregionären Befall, mit Gesamt- und ereignisfreien Überlebensraten > 90%, wurden durch eine neoadjuvante Chemotherapie, gefolgt von einer Radiochemotherapie (RCT) und anschließender Erhaltungstherapie mit Interferon-β erreicht, wie in den GPOH-Studien NPC-93 und NPC-2001 gezeigt werden konnte. Das Hauptziel des GPOH-Registers für NPC ist die Gewährleistung eines hohen Qualitätsstandards für Diagnostik und Therapie. Bereitgestellt werden eine kostenfreie Referenzbeurteilung von Histologie, Virologie, DPD-Mutationsanalyse und radiologischer Diagnostik ebenso wie eine Beratung in Therapiefragen durch die NPC-GPOH-Studiengruppe. Langzeitfolgen wie Xerostomie, endokrine Ausfälle, Gewebsfibrose und sekundäre Neoplasien korrelieren mit der Dosis der Strahlentherapie, sodass zukünftige Behandlungsstrategien auf eine Verringerung der Strahlungsintensität gerichtet sind. Für Patienten mit Metastasen oder Rezidiven werden neue Therapiemöglichkeiten wie die Verwendung EBV-spezifischer T-Zellen oder Checkpoint-Inhibitoren evaluiert.

Das Multiple Myelom (MM) zählt in Europa mit einer Inzidenz von 4,6/100.000 pro Jahr zu den seltenen malignen Erkrankungen und macht 10% aller hämatologischen Neoplasien aus (1). Das mediane Alter bei Erstdiagnose beträgt 72 Jahre. Das MM geht auf eine monoklonale Proliferation von Plasmazellen zurück, welche in der Folge monoklonale Immunglobuline und/oder Leichtketten (Paraproteine) sezernieren. Einer manifesten Myelom-Erkrankung geht in allen Fällen eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) voraus (2). Die Wahrscheinlichkeit des Übergangs zum MM beträgt ca. 1% pro Jahr. Beim Smoldering Multiple Myeloma (SMM) ist das Progressionsrisiko mit durchschnittlich 10% pro Jahr deutlich höher. Anhand einiger prognostischer Parameter können Patienten identifiziert werden, bei denen das individuelle Risiko noch höher ist.

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (alloSCT) stellt für eine Vielzahl hämatologischer Erkrankungen immer noch die einzige kurative Therapieoption dar. Trotz Fortschritten in den letzten Jahren gibt es weiterhin einige Faktoren, welche den Therapieerfolg nach Transplantation entscheidend einschränken: Zu den am meisten gefürchteten Komplikationen gehören das Auftreten eines Rezidivs und die Entwicklung einer Graft-versus-host-disease (GvHD). Aber auch Infektionen, begünstigt durch die Immunsuppression tragen maßgeblich zu Morbidität und Mortalität nach alloSCT bei. Es gibt daher viele Ansätze, das Outcome nach Transplantation mittels adoptiver Zelltherapien zu verbessern. Hierbei werden unterschiedliche Ziele verfolgt: Zum einen soll durch den gezielten Transfer von Immunzellen ein verbesserter Graft-versus-Tumor-Effekt (GVT) oder eine verbesserte Immunabwehr geschaffen werden. Zum anderen wird mit einigen Zelltherapien versucht, das Immunsystem so zu modulieren, dass durch Toleranzinduktion die Entstehung einer GvHD verhindert wird.

Magenkrebs gehört zu den häufigsten Krebserkrankungen weltweit. Trotz abnehmender Inzidenz bleibt die Prognose in den westlichen Ländern schlecht, in asiatischen Ländern mit nationalen Krebsvorsorgeprogrammen ist sie besser. Das Überleben von lokal fortgeschrittenen Magenkarzinomen wurde durch die Einführung von perioperativen, adjuvanten und palliativen Chemotherapien verbessert. Die Identifizierung und Verwendung neuer prädiktiver und diagnostischer Ziele ist jedoch dringend erforderlich. Die neue molekulare Klassifizierung von Magenkrebs umfasst 4 Subtypen: a) Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte, b) Mikrosatelliten-instabile (MSI), c) chromosomal instabile und d) genomisch stabile Karzinome. Die insgesamt geringe Prävalenz von verwertbaren Targets sowie signifikante Tumorheterogenitäten sind die beiden Haupthindernisse der Präzisionsmedizin bei Magenkrebs. Diese Übersicht fasst die jüngsten Fortschritte der molekularen Klassifikation bei Magen- und Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs (AEG) zusammen.

Die Milz ist das größte Organ des Immunsystems, das beim erwachsenen, gesunden Menschen zwischen 50 g und 250 g (Median 150 g) wiegt (1) und < 13 cm x 5 cm misst (2). Beim gesunden Menschen ist die Milz in der körperlichen Untersuchung nicht tastbar. Ihre Hauptaufgabe ist die Filtration des Blutes mit dem Ziel, Mikrorganismen, Eiweiße und zelluläre Blutbestandteile aus dem Blutstrom zu entfernen. Darüber hinaus werden sowohl die humorale als auch die zelluläre Immunantwort in der Milz initiiert. Im Fetus (sowie unter bestimmten Bedingungen beim Erwachsenen) ist die Milz Ort der extramedullären Blutbildung (EMH). In der Praxis spricht man bei einer Milzgröße ab 13 cm von einer relevanten Splenomegalie. Mögliche Ursachen und die differentialdiagnostische Abklärung einer Splenomegalie werden in diesem Artikel erläutert.