Hämatologie | Beiträge ab Seite 13

Auf Datenbasis einer First-in-Human Phase-I-Studie beginnt in Kürze die randomisierte Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer bestimmten CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung des rezidivierten/refraktären Multiplen Myeloms (r/r MM). In einem 1:1-Design vergleicht das Studienteam das Produkt mit derzeitigen Standardtherapien.

Seit vor über 20 Jahren die R-CHOP-Kombination (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) in die Therapie des diffus-großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) eingeführt wurde, ist es nicht mehr gelungen, die Gesamtüberlebenszeiten bei dieser Erkrankung signifikant zu verlängern – bislang auch nicht mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Polatuzumab Vedotin. Mit bispezifischen Antikörpern wie Epcoritamab stehen mittlerweile Substanzen mit neuartigen Wirkmechanismen zur Verfügung, und bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) in Madrid, Spanien, wurde eine Studie vorgestellt, in der dieses Medikament mit der bislang wirksamsten Therapie vielversprechende Ergebnisse zeigte (1).

Die Erstlinientherapie von Erkrankten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) wird heute durch chemotherapiefreie Behandlungsregime aus Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) und BCL2-Inhibitoren wie Venetoclax geprägt, die ggf. mit einem Anti-CD20-Antikörper kombiniert werden. Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2024 wurden erstmals Phase-II-Studiendaten zu einem chemotherapiefreien Dreifach-Kombinationsregime im Erstliniensetting gezeigt, bei dem anstelle der üblichen kovalenten BTKi der nicht-kovalente BTKi Pirtobrutinib eingesetzt wurde. Mit dem Dreierregime aus Pirtobrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab wurden erstaunlich hohe Raten an MRD-Negativität erreicht, wie Prof. Dr. Nitin Jain, Houston, TX, USA, beim EHA-Meeting berichtete (1).

Der subkutan zu applizierende bispezifische CD3xCD20-Antikörper Epcoritamab wird als Monotherapie bei erwachsenen Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem (r/r) diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach mindestens 2 systemischen Vortherapien eingesetzt. Zulassungsrelevant war die Phase-I/II-Studie EPCORE NHL-1, in der knapp zwei Drittel der Behandelten auf die Medikation angesprochen hatten– mit hohen Raten an kompletten Remissionen und vielversprechenden Überlebensdaten (1). Bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2024 präsentierte Prof. Catherine Thieblemont, Paris, Frankreich, ein Studien-Update mit verlängertem Follow-up, das auch zusätzliche Subgruppen von Patient:innen mit kompletter Remission (CR) in die Analyse einbezog. Die aktuellen Daten untermauern den langfristigen Nutzen von Epcoritamab über einen Zeitraum von 2,5 Jahren hinaus für diese Subpopulation (2).

Der orale Thrombopoetin-Rezeptoragonist (TPO-RA) Eltrombopag ist bei schweren, gegen Immunsuppressiva refraktären Formen der aplastischen Anämie (AA) zugelassen (1) und zeigt auch klinische Wirksamkeit im Erstliniensetting ergänzend zur Immunsuppression (2). Eine kleinere Studie aus Indien untersuchte nun, ob der TPO-RA Romiplostim, der einmal pro Woche als subkutane Injektion verabreicht wird, ebenfalls als Erstlinientherapie ergänzend zu Immunsuppressiva bei Erkrankten mit neu diagnostizierter AA infrage kommen könnte. Die Daten eines Posters, das bei der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2024 präsentiert wurde, deuten darauf hin (3).

Bei der Therapie des Hodgkin-Lymphoms (HL) geht es schon seit langer Zeit darum, einen guten Mittelweg zwischen möglichst optimaler Wirkung und wenig Langzeitschäden der Therapie zu finden. Während der Tagung der European Hematology Association (EHA) 2024 wurden aktualisierte Daten der KEYNOTE-667-Studie vorgestellt, die hierfür auf eine gute Option hinweist (1).

Sowohl Ibrutinib in Kombination mit Venetoclax (I+V) als auch Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab (V+G) sind in der Europäischen Union als zeitlich befristete Behandlungen für erwachsene Patient:innen mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen. Der Vergleich der Wirksamkeit dieser Behandlungen ist für die klinische Praxis durchaus von Interesse, aber leider gibt es derzeit keine direkten klinischen Studien zum Vergleich dieser Schemata, besonders auch für Patient:innen mit Komorbiditäten. Eine während der EHA-Tagung 2024 vorgestellte Studie widmete sich der Bewertung der relativen Wirksamkeit von I+V mit fester Dauer und V+G mit fester Dauer bei zuvor unbehandelten erwachsenen CLL-Patient:innen mit Komorbiditäten (1).

In Europa ist Ropeginterferon alfa-2b seit 2019 zugelassen – zur Behandlung der Polycythaemia vera (PV). Bei Patient:innen mit Essentieller Thrombozythämie (ET) kommt es bisher höchstens Off-Label zum Einsatz. Die dabei beobachteten vielversprechenden Ansprechraten prüfen Forschende jetzt systematisch und prospektiv in einer Phase-III-Studie bei Erkrankten mit eingeschränkten Behandlungsoptionen.

Bei Patient:innen mit Multiplem Myelom (MM) stellt das Vorliegen einer extramedullären Erkrankung (EMM) einen unabhängigen Faktor für eine schlechte Prognose dar und ist schwierig zu therapieren. Eine beim Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) 2024 im Rahmen vorgestellte chinesische Studie untersuchte den First-in-class XPO1-Inhibitor Selinexor in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason als Erstlinientherapie bei Patienten mit EMM (1). In der kleinen Studie wurden erste vielversprechende Daten zum Ansprechen beobachtet.

Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer (r/r) Epstein-Barr-Virus-positiver (EBV+) Transplantations-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankung (post-transplant lymphoproliferative disease, PTLD) haben eine sehr schlechte Prognose. Dies gilt insbesondere bei primärer ZNS-PTLD; hier existiert kein fester Therapiestandard. Im Rahmen eines Expanded Access Programms (EAP) erhielten Erkrankte mit r/r EBV+ primärer ZNS-PTLD die allogene EBV-spezifische T-Zell-Immuntherapie Tabelecleucel. Die auf der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) 2024 vorgestellten Real-world-Daten zeigten eine vielversprechende objektive Ansprechrate (ORR) und ermutigende Überlebensergebnisse (1).

Die Myelofibrose ist eine aggressive Erkrankung mit reduzierter Lebenserwartung.¹ Das Gesamtüberleben kann jedoch durch gezielte JAK-Inhibition mit Ruxolitinib* signifikant verlängert werden – insbesondere bei rechtzeitigem Therapiestart.
 

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat den sBLA-Antrag („Supplemental Biologics License Application") für die experimentelle Anwendung von Isatuximab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd) zur Behandlung von nicht-transplantationsgeeigneten Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom (NDMM) angenommen und ein beschleunigtes Prüfungsverfahren (Priority-Review) verfügt. Bei einer Zulassung wäre Isatuximab der erste Anti-CD38-Antikörper, der in Kombination mit der VRd-Standardtherapie für neu diagnostizierte Patient:innen, die nicht für eine Transplantation geeignet sind, zur Verfügung steht. Als Datum für die Entscheidung der FDA (Target Action Date) wurde der 27. September 2024 festgelegt. Auch in der Europäischen Union (EU) wird derzeit ein Zulassungsantrag geprüft.

In der kürzlich aktualisierten Leitlinie variieren die Behandlungsempfehlungen für das erste Rezidiv je nach Eignung der Patienten für intensivere, zelluläre Therapieansätze, sowie nach Zeitpunkt des Rezidivs.

In der IMROZ-Phase-III-Studie wird die Ergänzung um den monoklonalen Anti-CD38-Antikörper Isatuximab zu VRd (Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason) bei Patient:innen mit neu-diagnostiziertem Multiplen Myleom (NDMM), die für eine allogene Stammzelltransplantation nicht infrage kommen, untersucht. In der Interimsanalyse wurde das 5-Jahres-progressionsfreie-Überleben (PFS) in dieser Patientengruppe noch nicht erreicht und lag in der Vergleichsgruppe bei 54 Monaten, wie Dr. Thierry Facon, Lille, Frankreich auf dem ASCO 2024 präsentierte (1).

Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) werden seit Jahren schwerpunktmäßig Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) eingesetzt. Eine Real-World-Auswertung, die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago vorgestellt wurde, zeigt nun, dass die Zweitgenerations-Substanz Zanubrutinib weniger kardiale und therapielimitierende Nebenwirkungen aufweist als der Prototyp dieser Substanzklasse (1).

Seit November 2023 ist Pirtobrutinib als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) Mantelzelllymphom (MCL) zugelassen, die zuvor mit einem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor behandelt wurden. Der erste nicht-kovalente BTK-Inhibitor ist aufgrund seine speziellen Wirkmechanismus auch nach Versagen eines klassischen (kovalenten) BTK-Inhibitors wirksam. Als Teil einer Phase-I/II-Studie bei Erkrankten mit verschiedenen r/r Lymphomen erhielt eine kleinere Gruppe von Erkrankten Pirtobrutinib auch zum Bridging vor einer CAR-T-Zell-Therapie. Eine Auswertung von Dr. Fateeha Furqan, Milwaukee, WI, USA, und Kolleg:innen, die als Poster bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024 vorgestellt wurde, legt einen sicheren Einsatz des Inhibitors in diesem Setting nahe (2). Zudem wurde ein nicht signifikanter Trend hin zu einer Verbesserung der CAR-T-Zell-Funktionalität durch die Vortherapie mit Pirtobrutinib beobachtet.

Die intratumorale Injektion von TLR-9(„toll-like receptor 9“)-Agonisten als Ergänzung zu systemisch verabreichtem Ipilimumab konnte bei Erkrankten mit Anti-PD1-refraktären fortgeschrittenen Melanomen weder das Ansprechen noch das Überleben im Vergleich zu alleinigem Ipilimumab verbessern. Es fand sich auch keine Subgruppe von Patient:innen, die von der kombinierten Strategie profitierte (1). Das sind die Ergebnisse der Phase-III-Studie ILLUMINATE 301, die aufgelegt worden war, nachdem eine Phase-I/II-Studie ermutigende Daten für die Kombinationsstrategie geliefert hatte (1). Prof. Carolin Roberts, Villejuif, Frankreich, stellte die Ergebnisse der Studie bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024 vor (2). Für die schwer behandelbare Population von Erkrankten mit PD-L1-refraktären Tumoren bedarf es nun neuer Behandlungsansätze.

Das Multiple Myelom mit funktionellem Hochrisiko (FHR MM) ist mit einer schlechten Prognose verbunden. In der Studie CARTITUDE-4 verbesserte eine einmalige Infusion von Ciltacabtagen-Autoleucel (Cilta-Cel) signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber der etablierten Standardtherapie (SC). Während der ASCO-Tagung 2024 wurde eine Post-hoc-Subgruppenanalyse der Studie vorgestellt, die über die Ergebnisse von Patient:innen, die Cilta-Cel vs. SC als Zweitlinientherapie erhalten hatten, berichtete, einschließlich Patient:innen mit FHR MM (1).

Ponatinib ist ein zugelassener Drittgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der bei Erkrankten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CML-CP) hoch wirksam ist (1). In der Primäranalyse der Phase-II-Studie OPTIC hatten Erkrankte mit Resistenzmutationen gegen TKI, darunter auch T315I-Mutationen, nach 12 Monaten robust auf Ponatinib angesprochen (2). Damit konnte sich Ponatinib – auch in einem späteren Studien-Update – als einziger TKI etablieren, der bei allen bekannten BCR::ABL1-Mutationen einschließlich T315I Wirkung zeigt (2, 3). Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024 stellte Prof. Michael Deininger, Milwaukee, WI, USA, eine 4-Jahres-Post-Hoc-Analyse der Studie speziell für Erkrankte mit T315I-Mutation vor – mit ebenso überzeugenden Langzeitdaten für diese schwer behandelbare Population von Patient:innen (4).

In einer Studie haben Forschende des Universitätsklinikums Bonn (UKB) einen neuen Flüssigbiopsie-Biomarker identifiziert, mit dem das Ansprechen auf eine Immuntherapie mit PD-1-Inhibitoren bei Melanom-Patient:innen nachgewiesen werden kann (1). Dies könnte für die Patient:innen eine individuellere Behandlung ermöglichen.