Hämatologie | Beiträge ab Seite 20

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, erworbene hämatologische Erkrankung, die durch komplementvermittelte Hämolyse und Thrombose gekennzeichnet ist; es besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen. Fortschritte werden von neuen Inhibitoren erwartet, die in den proximalen Abschnitt der Komplementkaskade eingreifen. Dadurch wird, anders als bei gegen den Komplementfaktor C5 gerichteten Substanzen, die PNH-typische intravasale und extravasale Hämolyse gleichermaßen gehemmt. Iptacopan, einer dieser Inhibitoren, überzeugt in klinischen Studien mit ausgezeichneter Wirksamkeit und guter Verträglichkeit, wie bei einem Symposium im Rahmen der DGHO-Jahrestagung 2023 zu hören war.

Wenn es um die Behandlung von Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) geht, spielten das Alter der Betroffenen sowie zytogenetische Veränderungen eine bedeutende Rolle, betonte Prof. Haifa Kathrin Al-Ali, Halle, bei einem Symposium im Rahmen der DGHO-Jahrestagung 2023. Um die optimale Behandlungsstrategie bei älteren/unfitten Erkrankten zu finden, gelte es, die patienten- und krankheitsbezogenen Faktoren sowie die Chancen und Risiken einer Therapie sorgfältig abzuwägen und mit den Betroffenen zu besprechen. Eine neu zugelassene orale hypomethylierende Kombination erweitert nun das Therapiespektrum und hilft dabei, Krankenhausaufenthalte einzusparen.

Fachärzt:innen diskutierten auf einem Industriesymposium während des DGHO 2023 neue Behandlungsmöglichkeiten für Lymphome. So wurde der bispezifische Antikörper Mosunetuzumab für das rezidivierte oder refraktäre (r/r) follikuläre Lymphom (FL) neu zugelassen. Ein weiterer bispezifischer Antikörper, nämlich Glofitamab, zeigte sehr gute Studiendaten für die Behandlung des r/r diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL). Ferner steht in einer Kombination, welche das Antikörper-Drug-Konjugat (ADC) Polatuzumab Vedotin beinhaltet, ein neuer Standard in der Erstlinien-Behandlung des DLBCL zur Verfügung.

Wir befinden uns an einem historischen Punkt in der Melanombehandlung, so Dr. Eva Muñoz Couselo, Barcelona, Spanien, auf dem diesjährigen ESMO. Die adjuvante Immuntherapie ist derzeit die Standardbehandlung mit überschaubarem Toxizitätsprofil für Patient:innen mit resezierten Melanomen im Stadium IIB-IV. Bei den neoadjuvanten Therapien korreliert das pathologische Komplettansprecehn (pCR) mit einem verbessertem rezidivfreiem Überleben (RFS). Die optimale Dauer der neoadjuvanten Therapie und das optimale Schema der Durchführung sind noch nicht eindeutig festgelegt.

Im Rahmen des ASH 2023 wurden die aktualisierten Ergebnisse der der multizentrischen Phase-I/II-Studie BRUIN (NCT03740529) zur Pirtobrutinib-Therapie bei stark vorbehandelten Patient:innen mit rezidiviertem/refraktärem (r/r) Mantelzell-Lymphom (MCL) vorgestellt. Der nicht-kovalente Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) zeigt eine gute Wirksamkeit bei günstigem Sicherheitsprofil (1).

Immunzytopenien sind eine seltene, aber potenziell schwerwiegende Komplikation der Immuntherapie (IO). Die Immuntherapie-assoziierte Immunthrombozytopenie (IO-ITP) ist eine Ausschlussdiagnose und wird im Rahmen von Multidrug-Krebstherapien oft nicht erkannt. Im Allgemeinen wird sie mit einer Unterbrechung der Therapie behandelt. Ziel einer Studie war es nun, eine IO-ITP zu identifizieren und zu charakterisieren und Behandlungsansätze mit der primären Immunthrombozytopenie (p-ITP) zu vergleichen (1).   

Die Phase-III-Studie IsKia untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit des Anti-CD38-Antikörpers Isatuximab bei transplantationsfähigen Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom. Verglichen wurde Isatuximab + Carfilzomib + Lenalidomid + Dexamethason (IsaKRd) mit Carfilzomib + Lenalidomid + Dexamethason (KRd) jeweils als Induktionstherapie und als Konsolidierung nach autologer Stammzelltransplantation. Dabei erhöhte die zusätzliche Gabe von Isatuximab die Raten an negativer minimaler Resterkrankung (MRD) im Vergleich zu KRd alleine signifikant, wobei keine neuen Sicherheitsbedenken auftraten. Dieser Vorteil blieb auch bei Hochrisiko-Patient:innen bestehen (1).

Erste Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakodynamik aus einer laufenden Phase-II/III-Studie mit einem oral verabreichten Sichelhämoglobin (HbS)-Polymerisationshemmer der nächsten Generation (GBT021601) bei Patient:innen mit Sichelzellerkrankung (SCD) wurden beim ASH 2023 präsentiert (1). GBT021601 wurde gut vertragen und führte zu einem starken Anstieg der durchschnittlichen Hb-Werte, die Schmerzepisoden nahmen nicht zu. Diese Daten unterstützen die laufende klinische Entwicklung von GBT021601 als potenzielle Behandlungsoption für Patient:innen mit SCD.

Die Europäische Kommission hat die bedingte Zulassung für Elranatamab beim rezidivierten und refraktären Multiplen Myelom (r/rMM) erteilt. Elranatamab ist eine zielgerichtete Immuntherapie zur Behandlung erwachsener Patient:innen mit r/rMM, die zuvor bereits mindestens 3 Therapien erhalten haben, darunter einen immunmodulatorischen Wirkstoff, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Die Zulassung stützt sich auf die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit der Phase-II-Studie MagnetisMM-3. Elranatamab ist eine gebrauchsfertige, gegen B-Zell-Reifungsantigen (BCMA)-CD3-gerichtete, bispezifische Antikörper (BsAb)-Immuntherapie, die ein tiefes und dauerhaftes Ansprechen bei kontrollierbarem Verträglichkeitsprofil und einfacher subkutaner Anwendung ermöglicht.

Die Entstehung maligner hämatologischer Erkrankungen ist bislang nur ansatzweise verstanden. Auf Basis aktueller Forschungsdaten konnte nun eine Wissenslücke geschlossen werden. Eine internationale Gruppe von Forschenden unter Leitung australischer Wissenschaftler:innen konnte mit ERG ein neues prädisponierendes Gen für hämatologische Malignome und Knochenmarkinsuffizienz (bone marrow failure; BMF) dingfest machen. Keimbahn-Varianten des Gens, vor allem Missense- oder trunkierende Varianten, führen zu einer Funktionsminderung oder einem Funktionsverlust des entsprechenden Genprodukts – was wiederum die Anfälligkeit für hämatologische Malignome erhöht. ERG solle in die Keimbahn-Screening-Panels für auffällige Familien aufgenommen werden, forderte Prof. Hamish S. Scott, St Peters, SA, Australien, bei der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 (1).

Etwa 6-10% aller akuten myeloischen Leukämien (AML) tragen eine Mutation im Gen für die Isocitratdehydrogenase 1 (IDH1), für die eine Kombination des IDH1-Inhibitors Ivosidenib mit einer hypomethylierenden Substanz (HMA) zugelassen ist. Eine Real-World-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego vorgestellt wurde, zeigt, dass sie der Kombination aus Venetoclax und HMA überlegen ist (1).

Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) ist eine Behandlungsoption mit kurativem Potenzial für Patient:innen mit schwerer Sichelzellerkrankung (SCD). Allerdings findet nur eine Minderheit einen HLA-identischen Geschwisterspender (MSD). Ein weiteres Problem besteht darin, dass eine myeloablative HLA-MSD-alloSCT, die bei Kindern mit SCD erfolgreich angewendet wird, für erwachsene Erkrankte mit multipler Organbeteiligung zu toxisch ist. Nun untersuchte die Phase-II-Studie BMT CTN 1507 des US-amerikanischen „Blood and Marrow Transplant Clinical Trial Network (BM CTN)“, ob erwachsene Betroffene von einer haploidenten alloSCT mit intensitätsreduzierter Konditionierung profitieren können, die den Pool möglicher Spender deutlich erweitert und zudem weniger toxisch ist. Die Antwort lautet „Ja“, wie die bei der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology prominent präsentierten Daten zeigen (1).

Die CAR-T-Zell-Therapie mit Axicabtagen Ciloleucel (Axi-Cel) ist auch bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (iNHL) zugelassen, speziell zur Behandlung des rezidivierten/refraktären (r/r) Follikulären Lymphoms nach drei oder mehr systemischen Therapien (1). Zulassungsrelevant für diese Indikation waren die Daten der Phase-II-Studie ZUMA-5, in der das CAR-T-Zell-Therapeutikum bei Patient:innen mit r/r FL zu hohen Ansprechraten und anhaltenden Remissionen bei handhabbarem Sicherheitsprofil geführt hatte (2). Bei der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 wurden die 4-Jahres-Daten der Studie vorgestellt, die den hohen klinischen Nutzen der Behandlung bestätigen – in Form von anhaltenden Remissionen und Langzeitüberleben (3).

Ibrutinib, ein oraler Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist beim rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphom (MCL) zugelassen. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 in San Diego wurden erste Ergebnisse der Phase-III-Studie SYMPATICO vorgestellt, in der Ibrutinib mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax kombiniert wird (1).

Patient:innen mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom (NDMM), die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) in Frage kommen, profitieren davon, vor der Transplantation zusätzlich zum bisherigen Standard aus Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd) mit Daratumumab (DARA) behandelt zu werden. Das zeigten die primären Ergebnisse der Perseus-Studie, die als erstes Late-Breaking-Abstract während des diesjährigen Jahrestreffens der amerikanischen Hämatologen (ASH) in San Diego präsentiert wurde (1).

Trotz jüngster Fortschritte bei der Behandlung von akuten lymphatischen Leukämien (ALL) und akuten myeloischen Leukämien (AML) sind Behandlungsoptionen für akute Leukämien mit KMT2-Umlagerung und Nukleophosmin 1-(NPM1)-Mutationen vonnöten. Revumenib, ein niedermolekularer Inhibitor der Menin-KMT2A-Interaktion könnte das Potenzial dazu haben. Erste vielversprechende Daten wurden als Late Breaking-Abstract während des ASH 2023 vorgestellt (1).

Als erste randomisierte Studie hat die PhALLCON-Studie mit Ponatinib und Imatinib 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) in der Erstlinientherapie von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) akuter lymphatischer Leukämie (ALL) verglichen und die Überlegenheit des Drittgenerations-TKI Ponatinib demonstriert (1). Eine bei der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 präsentierte Subgruppen-Analyse zeigte nun, dass Ponatinib in allen Subgruppen dem Erstgenerations-TKI Imatinib überlegen war – speziell bei Erkrankten ab 60 Jahren und bei Nachweis einer BCR::ABL1 p190-Variante (2).

Seit August 2022 kann Asciminib, der bislang einzige zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der STAMP-Klasse, zur Therapie erwachsener Patient:innen mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) eingesetzt werden, die mit mindestens 2 Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) vorbehandelt wurden (1). Asciminib hemmt das konstitutiv aktive Fusionsprotein BCR::ABL1 durch Bindung an dessen Myristat-Bindungstasche, und nicht – wie übliche TKI – an die ATP-Bindungstasche. In der Phase-II-Studie CML 13 ASCEND-CML der „Australasion Leukemia und Lymphoma Group (ALLG)“ wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der Substanz nun auch in der Erstliniensituation evaluiert. Vielversprechende erste Daten wurden bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2023 präsentiert (2).

Die Behandlung des follikulären Lymphoms (FL) wird vor allem nach einem Rezidiv schwierig. T-Lymphozyten mit chimärem Antigenrezeptor (CAR-T-Zellen) haben hier in den letzten Jahren Fortschritte erzielt. Darüber hinaus werden bispezifische Antikörper entwickelt, die auch in weit fortgeschrittenen Fällen eindrucksvolle Ergebnisse liefern: Das zeigt sich z.B. in einem 3-Jahres-Update der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie für den bispezifischen monoklonalen Antikörper Mosunetuzumab, das bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego vorgestellt wurde (1).