Hämatologie | Beiträge ab Seite 35

Am 21. Dezember 2022 hat die Europäische Kommission eine bedingte Zulassung für Loncastuximab-Tesirin erteilt (1). Diese erstreckt sich auf die Behandlung des rezidivierenden oder refraktären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (r/r DLBCL) und folgt auf eine positive Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) im September (2).

Forschende des Universitätsklinikums Würzburg haben einen neuen Ansatz in der Diagnose und Therapie von Lymphom-Erkrankungen entwickelt. Dabei steuern die Wissenschaftler:innen Chemokinrezeptoren (CXCR4), die während entzündlicher Prozessen und der Metastasierung von Tumoren hochreguliert werden, gezielt an. Die einmalige Behandlung mit dem Radionuklid 90Y-CXCR4 konnte bei mehreren Patient:innen eine Komplettremission erzielen, heißt es.

In der Therapie des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) mit dem bispezifischen monoklonalen Antikörper Mosunetuzumab zeigte sich anhand von Biomarkeranalysen der Vorteil einer schrittweisen Aufdosierung zur Vorbeugung eines Zytokin-Freisetzungs-Syndroms (CRS=cytokine release syndrom). Mosunetuzumab ist ein bispezifischer Anti-CD20/CD3-Antikörper, der T-Zellen veranlasst, sich gegen CD20-exprimierende B-Zellen zu richten. Die gezielte Abtötung von B-Zellen wird nur bei gleichzeitiger Bindung an CD20 auf B-Zellen und CD3 auf T-Zellen beobachtet.

Neue Daten aus der klinischen Praxis von 2013 bis 2020 haben gezeigt, dass der orale Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban bei der Behandlung von krebsbedingten Thromboembolien (CAT) bei einer Gruppe von Patient:innen mit verschiedenen Krebsarten, die für die Verwendung direkter oraler Antikoagulanzien (DOAC) indiziert sind, eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit wie Apixaban aufweist. Thromboembolien sind die 2. häufigste Todesursache bei Krebspatient:innen, gleich nach der Krebserkrankung selbst. Die Daten wurden auf der 64. Jahrestagung und Ausstellung der American Society of Hematology (ASH) in New Orleans, Louisiana, vorgestellt.

Nach Erreichen der Marke von 360 Überlebensereignissen, vorab definiert als 100% Gesamtüberleben (overall survival, OS), wurde im Rahmen der 64. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) die Langzeit-Follow-up-Analyse der VIALE-A-Studie vorgestellt. Sie belegt, dass mit Venetoclax-Azacitidin  (VEN + AZA) behandelte Patient:innen auch nach rund 2 zusätzlichen Nachbeobachtungsjahren einen Überlebensvorteil haben (1). Die VIALE-A-Studie vergleicht die Kombination aus dem B-Zell-Lymphom-2(BCL-2)-Inhibitor Venetoclax und der hypomethylierenden Substanz (hypomethylating agent, HMA) Azacitidin (n = 286) mit Azacitidin und Placebo  (VEN + PBO) (n = 145) bei neu diagnostizierten Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML). Eingeschlossen wurden Patient:innen, die aufgrund von Komorbiditäten oder ihres Alters (≥ 75 Jahre) nicht für eine intensive Chemotherapie infrage kamen (2).

Vor einer allogenen Stammzelltransplantation zur Behandlung einer Akuten Myeloischen Leukämie (AML) gilt eine Komplettremission bislang als Goldstandard. Eine bundesweite klinische Studie zeigt nun erstmals, dass dieses Vorgehen keinen Vorteil für das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bringt. Ein alternativer Ansatz aus vorbereitender Therapie und anschließender sofortiger Übertragung der Stammzellen kann Nebenwirkungen verringern und Krankenhausaufenthalte verkürzen. Zu diesem wichtigen Ergebnis kam die von Forschenden des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden und am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC) geleitete Studie. Die Studie wurde von der DKMS als arzneimittelrechtlicher Sponsor ermöglicht und organisiert und von der Studienallianz Leukämie (SAL) und der Kooperativen Deutschen Transplantationsstudiengruppe getragen. (1)

Neue Analysen aus der Phase-III-MAIA-Studie zu Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd) liegen vor, in denen das progressionsfreie Überleben (PFS), die Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) und die Gesamtansprechrate (ORR) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 64,5 Monaten und das Gesamtüberleben (OS) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73,6 Monaten bei neu diagnostizierten Patient:innen mit Multiplem Myelom, die für eine Transplantation nicht in Frage kommen (TIE), unabhängig vom Alter der Patient:innen und über klinisch wichtige Untergruppen hinweg, sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) bei gebrechlichen TIE-Patient:innen evaluiert wurden (1-4). Diese Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung 2022 der American Society of Hematology (ASH) in New Orleans, USA, in Form von Vorträgen und Postern vorgestellt und untermauern frühere Daten aus der MAIA-Studie zu klinisch relevanten Studienendpunkten und Patientengruppen (5).

Nach einer Nachbeobachtungszeit von fast 4 Jahren zeigen die Ergebnisse der Phase-III- Studie GLOW mit Ibrutinib plus Venetoclax (Ibr+Ven) über einen definierten Zeitraum eine robuste Wirksamkeit und anhaltendes Ansprechen bei älteren, gebrechlichen Patient:innen mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) (1).

Die Kälteagglutinin-Krankheit (CAD) ist eine seltene chronische, autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) mit potenziell schwerwiegenden akuten und chronischen Folgen. Sie ist charakterisiert durch ein erhöhtes Thromboembolie-Risiko und kann eine erhöhte Mortalität zur Folge haben (1). Der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency, EMA) hat im September 2022 eine positive Stellungnahme für Sutimlimab abgegeben, mit der Empfehlung, den Antikörper in der Europäischen Union (EU) zur Behandlung der hämolytischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit CAD zuzulassen.

Forschende der LMU, des LMU Klinikums und des Universitätsklinikums Freiburg zeigen, dass Patient:innen mit Malignen Lymphomen und Multiplem Myelom durch die Impfung vor schweren COVID19-Verläufen geschützt werden. Einige Patient:innen bilden sogar besonders potente Antikörper.

Nach dem AML Composite Model (AML-CM)-Score wurde die Mehrzahl der Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) in der VIALE-A-Studie in die Gruppe B eingestuft, die einen verminderten Benefit von einer intensiven Chemotherapie (IC) hat, und fast ein Viertel wurde sogar als „frail“ beurteilt. Dennoch profitierten alle Patient:innen über alle Gruppen hinweg mehr von einer Therapie mit Venetoclax (VEN) + Azacitidin (AZA) im Vergleich zu Placebo (PBO) + AZA (1).

Patient:innen mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) aus der POLARIX-Studie benötigten nach einer Erstlinientherapie mit Pola-R-CHP* weniger Zweitlinientherapien als mit R-CHOP**. Übertragen auf die Gesamtpopulation der 6 Länder, aus denen Patient:innen für die POLARIX-Studie rekrutiert wurden, bedeutet dies, dass innerhalb von 10 Jahren fast 28.000 Zweitlinientherapien vermeidbar wären. Zu diesem Ergebnis kommt eine Ad-hoc-Analyse, die auf dem ASH 2022 vorgestellt wurde (1).

Die Behandlung maligner Lymphome verbessern, das ist die Motivation der German Lymphoma Alliance e.V. (GLA). Als zentrale Lymphom-Studiengruppe koordiniert sie klinische Studien sowie präklinische Forschung. Auf dem ASH 2022 bekamen die Ergebnisse zweier Studien große Aufmerksamkeit, die jeweils einen neuen Therapiestandard setzen: Prof. Dr. Martin Dreyling, München, stellte die Ergebnisse der TRIANGLE-Studie mit Ibrutinib beim Mantelzelllymphom (MCL) vor (1). Prof. Dr. Gerald Illerhaus, Stuttgart, präsentierte die Interimsanalyse der Studie MATRix/IELSG43. Darin wurden eine Hochdosis-Chemotherapie vs. konventionelle Chemotherapie gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) bei Patient:innen mit primär zerebralen Lymphomen evaluiert (2).

Die Interimsanalyse einer Phase-IV-Studie bestätigt Sicherheit und gute Verträglichkeit eines Switch von Hochdosis-Eculizumab auf gewichtsbasiertes Ravulizumab bei Patient:innen mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH). Innerhalb eines Beobachtungszeitraums von 183 Tagen war keine Durchbruch-Hämolyse aufgetreten, therapiebedingte Nebenwirkungen (AEs) waren mild bis moderat und es wurde kein Fall einer Meningokokken-Infektion beobachtet (1).

Erwachsene mit neu diagnostizierter akuter lymphatischer Leukämie (ALL) können mit konventioneller Chemotherapie eine hohe Rate kompletter Remissionen (CR) erreichen, erleiden jedoch häufig Rückfälle. Ihre Überlebensraten sind dadurch schlechter, selbst wenn ihr Status der messbaren Resterkrankung (MRD) nach der Induktion negativ ist. Die Zugabe des bispezifischen T-Zell-Engagers Blinatumomab zur Konsolidierungschemotherapie führte bei Patient:innen mit neu diagnostizierter B-ALL, die nach der Intensivierungschemotherapie MRD-negativ waren, zu einer signifikant besseren Gesamtüberlebensrate (1).

Die warme autoimmunhämolytische Anämie (wAIHA), die häufigste Form der autoimmunhämolytische Anämie (AIHA), wird durch die Bindung von Wärmeantikörpern an Erythrozyten verursacht. Derzeit existiert noch keine zugelassene Behandlungsoption für die oft schwer verlaufenden Autoimmunkrankheit. Eine internationale Phase-II/III-Studie will das nun ändern und den hohen medizinischen Bedarf bei dieser Erkrankung adressieren. Testsubstanz ist der monoklonale IgG1-Antikörper Nipocalimab, der an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) bindet und zirkulierende IgG-Serumspiegel einschließlich pathogener Autoantikörper senken soll. Bei der Jahrestagung der Americon Society of Hematology (ASH) 2022 wurde das Studiendesign vorgestellt (1).

Die multizentrische Phase-III-Studie APPLY-PNH untersucht den Faktor-B-Inhibitor Iptacopan als orale Monotherapie bei Patient:innen mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) und Restanämie nach intravenöser Anti-C5-Standardtherapie (SoC). Beim ASH 2022 wurden vielversprechende primäre Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus dem 24-wöchigen randomisierten Behandlungszeitraum vorgestellt (1).

5-10% der Patient:innen mit einem Non-Hodgkin-Lymphom haben ein Mantelzelllymphom (MCL). Derzeitiger Behandlungsstandard für jüngere MCL-Patient:innen ist eine hochdosierte Zytarabin-haltige Immunochemotherapie, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) und einer Rituximab-Erhaltungstherapie. „Doch die autoSCT ist mit Risiken behaftet, daher wird nach einer Möglichkeiten gesucht, sie zu umgehen – oder ihre Wirksamkeit weiter zu verbessern“, sagte Prof. Dr. Martin Dreyling, München, der die Ergebnisse der TRIANGLE-Studie in der Plenary Session des ASH 2022 vorstellte (1). 2016 initiierte das europäische MCL-Netzwerk die randomisierte, offene, 3-armige Studie, um die Zugabe von Ibrutinib zur Standardbehandlung (Arm A + I) im Vergleich zur bisherigen Standardbehandlung (Arm A) und einer Ibrutinib-haltigen Behandlung ohne autoSCT (Arm I) zu untersuchen.

Die Kombination aus dem oralen BCL-2-Inhibitor Venetoclax (VEN) und hypomethylierenden Substanzen (HMA) wie Azacitidin (AZA) ist der Therapiestandard für Patient:innen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet sind. Allerdings erleiden die meisten Behandelten unter der Zweierkombination nach anfänglich hohen Ansprechraten einen Rückfall, der die Überlebenszeit deutlich verkürzt. Patient:innen mit TP53-Mutation haben eine besonders ungünstige Prognose. Nun legen aktuelle Phase-I/II-Daten von der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2022 nahe, dass die Hinzunahme des CD47-Inhibitors Magrolimab zur Doublette das Outcome von Erkrankten mit neu diagnostizierter Erkrankung deutlich verbessern könnte (1).