Hämatologie | Beiträge ab Seite 75

Auf Basis neuer Studiendaten kann der Antikörper Daratumumab (Darzalex^®) ab sofort nicht nur als Monotherapie, sondern auch in Kombination mit dem Immunmodulator Lenalidomid oder dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib (jeweils mit Dexamethason) eingesetzt werden. Diese Kombinationen haben sich in zwei randomisierten offenen aktiv-kontrollierten multizentrischen Phase-III-Studien als wirksamer erwiesen als die beiden Therapien alleine.

Bei etwa der Hälfte der Patienten mit metastasiertem Melanom aktiviert eine BRAFV600-Mutation den MAP-Kinase-Signalweg dauerhaft und führt so zu permanenter Zellteilung. Eine Monotherapie mit Dabrafenib oder Vemurafenib führt bei etwa 50% dieser Patienten zu einer Remission und verlängert, verglichen mit der Chemotherapie, progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Resistenzen gegen die Monotherapien entwickeln sich im Median nach 6-7 Monaten und begrenzen die Wirksamkeit. Seit August 2015 ist die Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib für erwachsene Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom zugelassen. Grundlage für die Zulassung waren die Phase-III-Studien COMBI-d (1) und COMBI-v (2). Nun wurden Ergebnisse einer Analyse der gepoolten Kohorten beider Phase-III-Studien vorgestellt.

Die Europäische Kommission hat Epoetin Alfa (Erypo^®) am 26.04.2017 zum Einsatz bei Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom (MDS) zugelassen. Die Zulassung der Erythropoese-stimulierenden Substanz (ESA) umfasst die Behandlung von symptomatischer Anämie bei MDS-Patienten mit niedrigem bis intermediärem-1 Risiko und niedrigem Erythropoetin-Serumspiegeln (< 200 mU/ml) (1). In der DGHO-Leitlinie der Niedrigrisiko MDS wird der Einsatz von ESA, trotz fehlender Zulassung, bereits seit Jahren empfohlen (2). Erypo^® stellt die erste zugelassene ESA-Therapie dar und bestätigt damit die praktischen Erkenntnisse aus dem klinischen Alltag.

Mit Truxima^&reg; ist ab sofort das erste Biosimilar des monoklonalen Antikörpers Rituximab für die Behandlung von Patienten mit Follikulärem Lymphom, Diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom, Chronischer lymphatischer Leukämie, Rheumatoider Arthritis sowie Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis verfügbar (1,2,3).

Lungenkrebs-Patienten, die mit PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden, könnten nach einer Grippeschutzimpfung einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko ausgesetzt sein, so das Ergebnis einer Studie, die als Poster auf dem ELCC* in Genf vorgestellt wird.

Der Großteil der Melanome gehört zu den metastasierenden Tumoren. Werden sie früh erkannt, haben sie eine gute Prognose, wohingegen mit einsetzender Metastasierung die Sterblichkeitsrate deutlich steigt. Bei der Metastasierung von Melanomen spielen Moleküle der extrazellulären Matrix eine Rolle, z.B. Decorin und Glykosaminoglykane, aber auch der Na+/H+-Austauscher NHE1, ein maßgeblicher Regulator der zellulären pH-Homöostase. Decorin fungiert als Antagonist verschiedener Rezeptor-Tyrosinkinasen, von denen einige zur Tumorprogression beitragen. Da sowohl Decorin als auch Glykosaminoglykane Wachstumsfaktoren abfangen und damit unwirksam machen, hemmen sie verschiedene intrazelluläre Signalwege, welche zum Metastasierungsprozess beitragen. Decorin kann die Aktivität des malignitätsfördernden NHE1 auch direkt herabsetzen und dadurch die Zellmotilität deutlich verringern. Die Glykosaminoglykane wirken indirekt auf die pH-Homöostase der Melanomzellen.

Als der spezifische BRAF-V600E-Inhibitor Vemurafenib im Jahr 2012 für das metastasierte Melanom zugelassen wurde, begann ein Paradigmenwechsel in der Melanomtherapie, der sich bis heute fortsetzt. Weitere Meilensteine waren die Einführungen der BRAF/MEK-Kombinationstherapien Dabrafenib plus Trametinib und Vemurafenib plus Cobimetinib, sowie der Checkpoint-Inhibitoren als neue Form der Immuntherapie. Diese Fortschritte verbesserten das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben von Stadium-IV-Melanompatienten dramatisch. Trotzdem kommt es bei einer nicht unerheblichen Zahl von Patienten unter den zielgerichteten Therapien zum Progress oder bereits initial zum Therapieversagen. Daher sind sowohl Kenntnis der Resistenzmechanismen als auch mögliche Strategien zur Überwindung dieser Mechanismen von hoher Bedeutung und könnten die Richtung für neue zielgerichtete Kombinationstherapien weisen.

Seit knapp 1,5 Jahren erweitert der Proteasom-Inhibitor Carfilzomib die therapeutischen Möglichkeiten beim Multiplen Myelom. Im Praxisalltag bestätigen sich die Daten der Zulassungsstudien ASPIRE und ENDEAVOR, die ein tiefes und schnelles Ansprechen mit einem hohen Anteil kompletter Remissionen sowie ein langes progressionsfreies Überleben (PFS) dokumentieren. Dies berichtete Dr. Hans Salwender, Hamburg, auf einem &bdquo;Meet the Expert&ldquo;-Treffen in Hamburg.

Der Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (Gazyvaro^®) hat sich zu einem zentralen Baustein in der Therapie der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) und des Follikulären Lymphoms (FL) entwickelt.

Die Therapie mit all-trans-Retinsäure (ATRA) und Arsentrioxid (ATO, Trisenox^&reg;) erwies sich in der Phase-III-Studie APL0406 bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL) mit Standardrisiko einer Therapie mit ATRA und einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie als deutlich überlegen (1, 2, 6). Inzwischen wurde die Zulassung für Trisenox^&reg; deswegen auf die Erstlinientherapie der APL mit Standardrisiko erweitert (3). Andere Studien bestätigen direkt oder indirekt das chemotherapiefreie Regime als aktuellen Standard.

Mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab steht eine neue Generation von Checkpoint-Inhibitoren zur Immuntherapie von Krebserkrankungen vor der Zulassung. Am weitesten fortgeschritten sind die klinischen Studien bei Patienten mit Blasenkrebs und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC). In den USA ist der Antikörper zur Therapie beider Erkrankungen, jeweils in fortgeschrittenem Stadium, bereits seit 2016 zugelassen.

Das Aids-Virus bekam Michael Diederich als Kind. In den 80er Jahren kam HIV einem Todesurteil gleich. Diederich ist Bluter, das Virus wurde über infiziertes Konzentrat aus menschlichem Blutplasma übertragen. Diederich überlebte &ndash; wenn auch unter oft dramatischen Umständen. Jetzt feiert er im jahrelangen Kampf um Anerkennung einen Erfolg &ndash; wie Hunderte anderer Betroffener des Bluter-Skandals, die wegen schleppender Reaktionen der Behörden damals mit HIV infiziert wurden.

Hochrisikopatienten mit Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL) hatten bislang eine schlechte Prognose, weil sie kaum auf die Chemoimmuntherapie ansprechen. Wenn die Therapie unverträglich war und/oder die neueren Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs wirkungslos blieben, fehlten bislang weitere erfolgversprechende Therapien. Für diese Patienten stellt Venetoclax (Venclyxto^&reg;) ab sofort eine Therapieoption mit einem neuen Wirkansatz dar.

Bei jeder Zellteilung schrumpfen die Telomere an den Enden der Chromosomen. Das Enzym Telomerase verlängert sie wieder. Bislang wurde die Telomerase vor allem mit der Zellalterung in Verbindung gebracht: Sind die Telomere vollständig aufgebraucht, stirbt die Zelle. Doch auch Tumorzellen können eine erhöhte Telomerase-Aktivität aufweisen. Erste Untersuchungen am Menschen lassen hoffen, dass die Inhibition der Telomerase mit beispielsweise Imetelstat ein neues Target in der Krebstherapie darstellen könnte.

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine Erkrankung des Immunsystems. Einige Patienten werden geheilt &ndash; ist die Krankheit dann &bdquo;verschwunden&ldquo; oder kontrolliert das Immunsystem die Resterkrankung? Die fundamentale Frage, so Dr. Gail Roboz, New York, USA, lautet: Wo befindet sich das Target?

Bei Akuter Myeloischer Leukämie (AML) sind Mutationen im Gen für den FLT3-Rezeptor sehr häufig und oft mit einer schlechten Prognose assoziiert. Der mutierte FLT3-Rezeptor ist ein wichtiges Target für den oralen Kinasehemmer Midostaurin, der in Kombination mit Chemotherapie das rezidivfreie und Gesamtüberleben von AML-Patienten mit aktivierender FLT3-Mutation signifikant verlängert verglichen mit der alleinigen Chemotherapie. Besonders ausgeprägt ist der Effekt auf das Überleben bei Patienten, die Midostaurin in der Induktions- und Konsolidierungsphase erhalten haben und in erster Komplettremission allogen stammzelltransplantiert wurden.

DNA-Methyltransferase-Inhibitoren (DMMTi) können immuninhibitorische Signale hochregulieren. Prof. Dr. Kirsten Gr&oslash;nb&aelig;k, Kopenhagen, Dänemark, konnte nachweisen, dass Patienten mit einer PD-1-Hochregulation schlechter auf DMMTi ansprechen, so dass die Rationale für die Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren gegeben ist. Außerdem, so Gr&oslash;nb&aelig;k, kann möglicherweise die Addition von Vitamin C die Effektivität der DMMTi noch verstärken.

Die Immun-Checkpoint-Modulatoren sind inzwischen in der Therapie von Tumorerkrankungen fest etabliert und haben zu einem Paradigmenwechsel in der Onkologie geführt. So können Patienten profitieren, deren Tumorerkrankungen bislang durch herkömmliche Therapien nur wenig beeinflusst werden konnten. Darüber hinaus kann insbesondere das Gesamtüberleben bei einem Teil der Patienten signifikant verlängert werden. Neue Kombinationen zeigen in frühen Studien aussichtsreiche Ergebnisse und werden die Ansprechraten vermutlich weiter erhöhen. Autoimmunnebenwirkungen sind allerdings zu beachten, die gerade bei Kombinationstherapien auch stark ausgeprägt sein können. Eine umfassende Patientenschulung und Betreuung durch den behandelnden Arzt ist unerlässlich. Zukünftige Entwicklungen zielen daher darauf ab, Biomarker zu identifizieren, die das Ansprechen und die Nebenwirkungsrisiken besser prädizieren, um die Risiko-Nutzen-Bewertung dieser Therapieform zu optimieren und zu personalisieren. Die Immuntherapie hat mit Hilfe der Immun-Checkpoint-Modulation einen großen Durchbruch erzielt. Erstmals konnte eine gute Wirksamkeit in der Behandlung einer Vielzahl von fortgeschrittenen Tumorerkrankungen erzielt werden. Wie wirken diese neuen Therapien, welche Nebenwirkungen haben sie und was können wir von der Zukunft erwarten? Diesen Fragen soll im nachfolgenden Artikel nachgegangen werden.