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Anamnese

Ein 72-jähriger Patient stellte sich in gutem Allgemeinzustand sowie normalem Ernährungszustand vor. Der Patient beklagte Luftnot, die sich bereits bei geringer körperlicher Belastung einstelle. Die Belastungsdyspnoe war dem Patienten bereits im Januar 2021 bewusst geworden und hatte sich seitdem weiter verschlechtert. Die Raucheranamnese des Patienten war positiv, es bestand ein Tabakkonsum von 30 Pack-Years.Bei bekannter arterieller Hypertonie war der Patient zeitweise mit einer Hyponatriämie aufgefallen (bis zu 130 mmol/l), was den Verdacht auf ein SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion) aufkommen ließ, und damit eine neoplastische Erkrankung nahelegt.Weiterhin bestanden ein Zustand nach (Z.n.) Parotis-Operation (Anfang der 1980er Jahre) sowie Z.n. operativer Versorgung einer Ablatio retinae in 2014.Wie häufig kommt ein SIADH als paraneoplastisches Syndrom beim Lungenkarzinom vor? Stimmen Sie auf der nächsten Seite ab!

TED-Frage 1

Paraneoplastische Syndrom

Paraneoplastische Syndrome beim Lungenkarzinom

Auch wenn sich die klinischen Symptome von Patient:innen mit Lungenkarzinomen ähneln, werden paraneoplastische Syndrome bei kleinzelligen Lungenkarzinomen (SCLC) häufiger beobachtet als bei nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC). Am häufigsten kommt es beim SCLC zu einem SIADH (10% der Patient:innen mit SCLC und < 0,1% der Patient:innen mit NSCLC). Leitsymptom des SIADH ist die Hyponatriämie (1). Ein paraneoplastisches SIADH gilt bei malignen Erkrankungen als prognoserelevanter Faktor, der sich ungünstig auf die Überlebenszeit auswirken kann und mit erhöhter Morbidität und Mortalität assoziiert wird (2).

Abb. 1: Computertomografie (CT) Thorax: Verdacht auf ein Lungenkarzinom (V.a. Primarius links hiliär mit intrapulmonaler Lymphknotenbeteiligung)

Diagnostik

Bei diesem Patienten normalisierte sich der Natriumspiegel im weiteren Verlauf wieder. 03/2021: Die bildgebende Diagnostik zeigte eine thorakale Raumforderung mit einem Primarius links hilär sowie eine Lymphknotenbeteiligung (Abb. 1).

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TED-Frage 2

Diagnosealgorithmus

Diagnosealgorithmus beim SCLC

Abb. 2: Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf ein SCLC (mod. nach (1)). NSCLC=nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, SCLC=kleinzelliges Lungenkarzinom

Bei bildgebendem Verdacht auf einen Lungentumor empfehlen die Leitlinien eine Bronchoskopie mit Biopsie zur histologischen Diagnosesicherung (Abb. 2) (1, 3). Die pathologische Sicherung der Diagnose ist deshalb so relevant, da zwischen der Therapie eines SCLC bzw. NSCLC grundsätzliche Unterschiede bestehen. Alternativ ist eine Differenzierung auch durch Sputumzytologie, die zytologische Beurteilung transthorakaler Feinnadelaspirate sowie bronchoskopisch gewonnener Materialien (z.B. bronchoalveoläre Lavage) möglich (3).Eine FDG-PET/CT (Fluor-18-Fluordeoxyglukose-Positronenemissionstomographie/Computertomografie) zur Bestimmung des Tumorstadiums (einschließlich der Detektion von Fernmetastasen) wird ebenfalls empfohlen, falls nicht schon vorher ein M1-Stadium im Sinne einer „extensive-stage disease“ gesichert wurde – definiert als „jede Ausbreitung über ‚limited-stage disease‘ hinaus“ (Tab. 1) (3). Dieses Staging-System orientiert sich primär an der Durchführbarkeit einer Bestrahlung (1, 3).

Tab. 1: Unterscheidung in „limited“- und „extensive“-stage SCLC gemäß Klassifikation der VALG (Veterans Administration Lung Cancer Study Group) (mod. nach (1, 3)). *Ipsilaterale und/oder kontralaterale supraklavikuläre Lymphknotenmetastasen und zytologisch maligner Pleuraerguss werden von einigen Gruppen auch dem Stadium „extensive-stage disease“ zugerechnet.

Weiteres Vorgehen

04/2021: Der Patient wurde nach histologischer Sicherung mit einem primären fortgeschrittenen kleinzelligen Lungenkarzinom diagnostiziert (SCLC links hilär). Im FDG-PET (Abb. 3) wurde ein hypermetaboles Karzinom links hilär/zentral mit ausgedehnter Infiltration bis nach infrakarinal und kontralateral lateral-mediastinal sowie lokaler Gefäß- und Bronchusummauerung bestätigt. Aufgrund der darüber hinaus nachgewiesenen ossären Metastasierung im Brustwirbelkörper (BWK) 12 (hypermetabole, osteolytische Metastase am BWK 12 mit intraspinalem Weichteilanteil von maximal 7 mm Breite) und abdominellen Lymphknotenmetastasen (hypermetabol, kontralateral-mediastinal sowie in der kleinen Magenkurvatur/angrenzend zum Truncus coeliacus) wurde die Tumorerkrankung als ES-SCLC (extensive-stage disease small-cell lung cancer) klassifiziert.

Abb. 3: Staging mit FDG-PET (A) mit Darstellung der BWK-12-Metastase (B) sowie abdominellen Lymphknoten-Metastase (C).

Zudem wurde eine mäßig hypermetabole, noduläre Weichgewebsvermehrung in der Parotisloge links festgestellt. Bei anamnestisch bekanntem Z.n. Parotis-OP ergab sich der Verdacht auf ein Lokalrezidiv. In der MRT-Schädelaufnahme ergaben sich keine Hinweise auf intrazerebrale Fernmetastasen. Diagnose: Kleinzelliges Lungenkarzinom links hilär, ES-SCLC, Stadium IVB

Charakteristika/ Prognose

Charakteristika und Prognose des SCLC

Das SCLC macht 12-15% aller Lungenkrebsdiagnosen aus. In Deutschland erkranken jährlich etwa 7.000-8.000 Personen an einem SCLC (1). Die mittlere Überlebenszeit (mOS) bei unbehandelten Tumoren ist mit weniger als 3 Monaten ausgesprochen ungünstig. Die Tumoren zeigen eine hohe Proliferationsrate und rasche Wachstumsprogredienz. Diese biologischen Eigenschaften machen den Tumor zunächst vergleichsweise therapiesensibel, erhöhen jedoch auch das Risiko für eine frühzeitige Metastasierung bzw. Rezidive. Dies macht das SCLC zu einer Herausforderung für Behandler:innen (1). Bei 60-70% der neu diagnostizierten Patient:innen mit SCLC liegen bereits zum Diagnosezeitpunkt Fernmetastasen (extensive-stage disease, nach UICC (Union international contre le cancer): M1) vor. In diesem Stadium besteht im Gegensatz zum Stadium „limited-stage disease“ in der Regel keine kurative Behandlungsmöglichkeit mehr. Hauptziel einer Therapie ist die Verlängerung der Lebenszeit und der Erhalt der Lebensqualität. Als Hauptrisikofaktor des SCLC gilt das Rauchen (3). Wie gehen Sie therapeutisch vor? Stimmen Sie auf der nächsten Seite ab!

TED-Frage 3

Therapie

04/2021: Beginn einer Kombinationschemotherapie mit Carboplatin/Etoposid, Gabe von Bisphosphonaten zur Behandlung der Knochenmetastase (BWK 12), insgesamt 6 Zyklen. Ab dem 3. Chemotherapie-Zyklus erfolgte außerdem die Verabreichung von Atezolizumab.06/2021: Radiatio des Primärtumors mit 10x 3 Gy

Behandlung im Stadium IV (ES-SCLC)

Im fortgeschrittenen Stadium des SCLC steht das Erreichen einer effektiven Palliation und Verlängerung der Überlebenszeit im Vordergrund der Behandlung. Jahrzehntelang bestand die Standard-Erstlinientherapie in dieser Situation in einer palliativen systemischen Chemotherapie (3). Mit der Verfügbarkeit einer zusätzlichen Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie ab 2019 hat sich die Chemo-Immuntherapie als neuer Behandlungsstandard beim ES-SCLC etabliert (1, 3). Auch in der S3-Leitlinie zur Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms wird empfohlen, Patient:innen mit fernmetastasiertem SCLC primär eine Chemo-Immuntherapie mit Platin/Etoposid + PD-L1-Antikörper (Atezolizumab oder Durvalumab) anzubieten – sofern keine Kontraindikationen bestehen (Empfehlungsgrad A) (3). Die kombinierte Chemo-Immuntherapie ermöglicht neben einer Verbesserung der Symptomkontrolle auch ein deutlich verlängertes progressionsfreies (PFS) bzw. Gesamtüberleben (OS), unter Erhalt der Lebensqualität (1, 3).Die S3-Leitlinie positioniert sich auch zur konsolidierenden Bestrahlungstherapie bei Patient:innen mit ES-SCLC, die eine limitierte Fernmetastasierung und/oder hohe thorakale Tumorlast aufweisen: Demnach sollte Patient:innen in gutem Allgemeinzustand und bei Response nach Erstlinien-Systemtherapie eine konsolidierende Mediastinal- und Primärtumorbestrahlung angeboten werden (3). Bei primärem Einsatz einer kombinierten Chemo-Immuntherapie wurde die konsolidierende Bestrahlung des Primärtumors nicht geprüft (1).Atezolizumab ist in Kombination mit Carboplatin und Etoposid zur Erstlinienbehandlung des SCLC im fortgeschrittenen Stadium (ES-SCLC) zugelassen. Aufgrund der flexiblen Dosierung von Atezolizumab und der Therapiemöglichkeit über den Progress hinaus ist die Kombination besonders patientenfreundlich. Der PD-L1-Inhibitor ist auch als subkutane Darreichungsform (Tecentriq^® SC) verfügbar, die eine kürzere Verabreichungsdauer als die intravenöse Verabreichungsform (i.v.: 30-60 Minuten) von im Schnitt nur 7 Minuten ermöglicht (4).

Nachbeobachtung

6 Jahre Nachbeobachtung bei Atezolizumab-behandelten ES-SCLC-Patient:innen

In der Placebo-kontrollierten, randomisierten Phase-III-Studie IMpower133 wurde für die Hinzunahme von Atezolizumab vs. Placebo in Kombination mit Carboplatin/Etoposid (CP/ET) ein signifikanter Vorteil beim medianen PFS (5,2 vs. 4,3 Monate; Hazard Ratio (HR)=0,77; p=0,02) sowie medianen OS nachgewiesen (12,3 vs. 10,3 Monate; HR=0,70; p=0,007). In der zulassungsrelevanten Studie erfolgte die Induktionstherapie mit Atezolizumab bzw. Placebo + CP/ET über 4 21-tägige Zyklen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Atezolizumab bzw. Placebo bis zum Eintreten von Krankheitsprogression oder Verlust des klinischen Nutzens (5). Erstmals wurden explorative Daten zum 6-Jahres-Überleben von Patient:innen mit ES-SCLC verfügbar, die in der IMpower133 die Erstlinientherapie mit Atezolizumab + CP/ET erhielten und in die offene, nicht-randomisierte, einarmige Verlängerungsstudie IMbrella A^a überführt wurden (n=18): Das minimale Follow-up der zusammengeführten Daten der beiden Studien betrug 77,4 Monate unter Atezolizumab, unter alleiniger Chemotherapie lag das mediane Follow-up bei 26,4 Monaten (6, 7). Die explorativ ausgewerteten und zusammengeführten IMpower133- und IMbrella A^a-Daten schätzten nach 6 Jahren die Überlebensrate auf 11% [95%-KI: 6-16] (7).Die Effektivität von Atezolizumab + CP/ET vs. alleiniger Chemotherapie beim PFS und OS wurde inzwischen durch zahlreiche Real-World-Daten validiert, darunter Daten einer prospektiven Datensammlung aus dem deutschen Versorgungsalltag: Unter der Erstlinientherapie mit Atezolizumab + CP/ET (n=325) betrug das mediane PFS 6,4 vs. 5,7 Monate unter CP/ET allein (n=73). Das 3-Jahres-OS lag bei 15,3% unter der Kombination mit Atezolizumab vs. 3,3% unter CP/ET (8).Als klinisch relevante Nebenwirkungen wurden unter Atezolizumab eine Zunahme von Grad-3/4-Diarrhoen (2% vs. 0,5%) sowie der infusionsbedingten Reaktionen (2% vs. 0,5%) berichtet (1). In der zulassungsrelevanten Studie IMpower133 traten immunvermittelte unerwünschte Nebenwirkungen bei 39,9% der Patienten:innen unter Atezolizumab vs. 24,5% unter Placebo auf. Schwere (Grad 3/4) immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden bei 10,6% der Patienten:innen unter Atezolizumab und 2,6% der Patient:innen unter Placebo beobachtet (5).^a Zu den Limitationen dieser Analyse gehören die geringe Anzahl an Patient:innen, die in die Untersuchung aufgenommen wurden (n=18), mögliche Verzerrungen von Studienergebnissen und die fehlende Erhebung von Daten zur Tumorbeurteilung in IMbrella A. Im IMpower 133-Vergleichsarm fehlen Langzeit-Nachbeobachtungsdaten, da eine Aufnahme in die Untersuchung nicht erlaubt war. Darüber hinaus haben acht Patient:innen (30,8%) die Analyse nicht fortgesetzt und wurden zum letzten bekannten Überlebensdatum zensiert. Es wurde davon ausgegangen, dass die Entscheidung für die Teilnahme an IMbrella A unabhängig vom späteren Sterberisiko der Patient:innen war; diese Zensierung kann jedoch zu einer potenziellen Verzerrung der geschätzten 4-, 5- und 6-Jahres-Überlebensraten führen. Da in der Verlängerungsstudie kein formeller Hypothesentest durchgeführt wurde, ist es außerdem schwierig, klare Schlussfolgerungen zu ziehen.

Weiterer Verlauf

Abb. 4: CT-Verlaufsbildgebung von 01/2024: gute Partialremission (A, B) und komplette Remission der abdominellen LK-Metastase (C) und Sklerosierung der Knochenmetastase (D).

Weiterer Verlauf

11/2021: Im vorliegenden Fall konnte der Patient unter der Chemo-Immuntherapie mit Carboplatin/Etoposid + Atezolizumab sowie Radiatio des Primärtumors und der BWK 12 Metastase eine partielle Remission erreichen.01/2024: Nach 4 Chemo-Immuntherapie-Zyklen wurde die Erhaltungstherapie mit Atezolizumab fortgesetzt. Der Patient hat bei guter Verträglichkeit der Behandlung eine gute Partialremission erreichen können (Abb. 4 A, B). Bildmorphologisch zeigte sich die abdominelle Lymphknotenmetastase vollständig remittiert und die Knochenmetastase (BWK 12) sklerosiert (Abb. 4 C, D).

Welche weiteren Therapiemaßnahmen schlagen Sie vor? Stimmen Sie auf der nächsten Seite ab!

TED-Frage 4

Weitere Therapie

Bei dem Patienten wurde nach 4 kombinierten Chemo-Immuntherapie-Zyklen die Immuntherapie mit Atezolizumab fortgesetzt. Insgesamt vertrug der Patient die Behandlung gut. Nach der jeweiligen Immuntherapie berichtete der Patient lediglich Muskelkater-ähnliche Beschwerden, erhöhte Creatinkinase (CK)-Werte ließen sich jedoch nicht feststellen.02/2024: Aufgrund einer progredienten Schwellung und initial auffälligem PET-Befund (aus 03/2021) an der linken Parotis wurde der Patient nochmals gezielt HNO-ärztlich evaluiert. Dabei ergab sich ein myoepitheliales Karzinom (pT3 N0 M0, L0, V0, Pn1), das operativ entfernt und postoperativ bestrahlt wurde.Aktuell finden sich keine Hinweise (weder thorakal noch abdominell) auf eine Progression des SCLCs – der Patient befindet sich weiterhin in einer guten partiellen Remission.In der S3-Leitlinie wird empfohlen, unter einer Systemtherapie im Stadium IVA/B neben dem Ansprechen auch eventuelle Nebenwirkungen sowie Beschwerdebild 1 Monat nach Abschluss der Behandlung zu evaluieren (als Basis: Anamnese, körperliche Untersuchung, CT-Thorax/Abdomen/Becken und ggf. MRT-Schädel bei Verdacht auf Hirnmetastasen). Danach sollten regelmäßige Wiedervorstellungen bei laufender Erhaltungstherapie eingeplant werden (mind. alle 3-6 Wochen) (3).Der Autor dankt Frau Dr. Yuri Sankawa für die Unterstützung bei der Aufbereitung des Falls.Onkopedia-Leitlinie Lungenkarzinom, kleinzellig (SCLC); Stand: Januar 2023; online unter www.onkopedia.com.Goldvaser H et al. Acta Oncol 2016;55:1190-95.S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms; Stand: März 2024; online unter www.leitlinienprogramm-onkologie.de.Fachinformation Tecentriq^® 840 mg/1200 mg und Tecentriq^®SC 1875 mg.Horn L et al. N Engl J Med 2018;379:2220-29.Reck M et al. Lung Cancer 2024;196:107924.Kao S et al. ESMO Asia 2024, Poster 1057.Waller, CF et al. Annual Meeting DGHO 2024, Basel, Poster-Nr. 164.

Danksagung

Vielen Dank für Ihre Teilnahme an der Interaktiven Kasuistik: 72-jähriger Patient mit fortgeschrittenem kleinzelligen Lungenkarzinom

Mit freundlicher Unterstützung von Roche M-DE-00024048Wenn Sie selbst interessante Fälle haben, die Sie Ihren onkologischen Kolleg:innen präsentieren möchten, wenden Sie sich jederzeit an JOURNAL ONKOLOGIE unter redaktion@journalonko.de. (Die Redaktion behält sich die Veröffentlichung vor.)

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