Plattenepithelkarzinom | Beiträge ab Seite 10

Die Immunonkologie bietet Tumorpatienten unterschiedlicher Entitäten vielversprechende neue therapeutische Optionen. Die Hoffnung ist, durch die Aktivierung des körpereigenen Immunsystems und dessen Integration in die Behandlung eine anhaltende Tumorkontrolle und langfristig eine Chronifizierung der Erkrankung zu erreichen.

Das Erkennen von Tumorantigenen durch das menschliche Immunsystem dient als Grundlage neuer Therapieansätze der Tumortherapie. Viele Tumoren weisen immunologische Resistenzmechanismen auf. Mit der Entdeckung der programmed death (PD)-1-Rezeptoren und seiner Liganden, PD-L1 und PD-L2 sowie des cytotoxic T-cell lymphocyte antigen (CTLA)-4 als „Checkpoints“ zur Unterdrückung der T-Zellen setzte die Entwicklung von Checkpoint-Inhibitoren ein. Als Antikörper stehen die CTLA-4-Inhibitoren Ipilimumab und Tremelimumab, die PD-1-Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab sowie die PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab zur Verfügung. Da die bisherigen Therapien des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms deutliches Verbesserungspotenzial bzgl. Ansprechen, Gesamtüberleben sowie Nebenwirkungsraten aufweisen, bieten sich nun neue Behandlungsmöglichkeiten. Bislang ungeklärt bleibt der optimale Behandlungsansatz der Checkpoint-Inhibitoren in der Therapiesequenz, ob als Monotherapie vor bzw. nach den etablierten Chemotherapieregimen oder in deren Kombination. Zudem bleibt die Bedeutung des PD-L1-Rezeptorstatus als Surrogatparameter für das Therapieansprechen ungeklärt.

Hautkrebs ist mit rund 240.000 Neuerkrankungen im Jahr die häufigste Krebserkrankung in Deutschland mit der größten Steigerungsrate. Doch gibt es vor allem in der Therapie des fortgeschrittenen Melanoms, des Basalzellkarzinoms sowie in der Behandlung aktinischer Keratosen seit einigen Jahren bahnbrechende Neuerungen. Vielversprechende aktuelle Erkenntnisse und Forschungsergebnisse in der Dermato-Onkologie wurden beim 26. Deutschen Hautkrebskongress der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) in Dresden von internationalen Experten diskutiert, Fortschritte in Prävention, Diagnostik und verschiedenen Bereichen der Hautkrebstherapien vorgestellt und interdisziplinär weiterentwickelt. Prof. Dr. med. Friedegund Meier, Klinik und Poliklinik für Dermatologie am Universitätsklinikum Dresden, hatte bei der Tagung vom 22. bis 24. September 2016 die wissenschaftliche Leitung und gibt im Interview Einblicke in Schwerpunkte und Highlights des hochkarätigen Kongresses.

Die Prognose von Patienten mit platinrefraktären, rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (r/m SCCHN) ist im Allgemeinen schlecht, sie überleben median ca. 6 Monate. Für Entwicklung und Wachstum von SCCHN haben immune-escape-Mechanismen Bedeutung. Deshalb werden derzeit Immuncheckpoint-Inhibitoren für diese Indikation intensiv klinisch geprüft. Die CheckMate -141-Studie belegt, dass Nivolumab das Überleben der Patienten deutlich und signifikant verlängern kann (1).

Eine Modulation des Immunsystems ist eine wichtige Eigenschaft von Lungentumorzellen. Unterschiedliche immunmodulatorische Ansätze mit Antikörpern gegen sogenannte Immun-Checkpoints wie den cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)-Rezeptor und den programmed death-1 (PD-1)-Rezeptor zeigten sehr vielversprechende Ergebnisse in Studien zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Mehrere Anti-PD-1-Antikörper wurden bereits zur Behandlung des vorbehandelten NSCLC zugelassen. Die Weiterentwicklung dieses Therapieansatzes in verschiedenen Tumorstadien des NSCLC sowie beim kleinzelligen Lungenkarzinom, auch in Kombinationen mit anderen Therapien, sowie der mögliche Einsatz prädiktiver Marker werden derzeit in unterschiedlichen Studien geprüft.

Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom, die häufigste zum Tode führende Erkrankung beim Mann und die zweithäufigste bei der Frau, ist paradigmatisch geworden für eine molekular charakterisierte Erkrankung. Bei etwa 20% aller Patienten mit nicht-Plattenepithelkarzinom werden sog. Treibermutationen nachgewiesen, die einer molekular stratifizierten, zielgerichteten Therapie zugeführt werden können. Diese ist in der Regel nebenwirkungsärmer und effektiver als die klassische Chemotherapie und hat sich als Standard durchgesetzt. Wichtig ist die frühe Durchführung der molekularen Diagnostik sowie auch die Bestimmung von Resistenzmechanismen, um den Patienten eine optimale Therapie offerieren zu können. Der Artikel befasst sich mit Fortschritten in der molekularen Diagnostik, mit einem Fokus auf hybrid-capture-basiertem next-generation-sequencing in Gewebe und Blut (sog. liquid biopsy aus zell-freier zirkulierender Tumor-DNA). Entscheidend für die Verbreitung dieser Methoden ist die Qualitätskontrolle und der Einsatz in multiprofessionellen Netzwerken.

Bei der Scores-Studie handelt es sich um eine Phase-Ib/II-Studie der Firma AstraZeneca, bei der die Therapie mit AZD9150 oder AZD5069 in der Monotherapie bzw. jeweils in Kombination mit MEDI4736 bei Patienten mit fortgeschrittenen rezidivierenden und/oder metastasiertem Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region evaluiert wird.

Immunonkologische Behandlungsansätze etablieren sich seit einiger Zeit in verschiedenen Tumorindikationen als neuer Tragpfeiler der Krebstherapie. Einer der Wirkstoffe, die dabei zum Einsatz kommen, ist Pembrolizumab. Der Anti-PD-1(Programmed Death-1)-Rezeptor-Antikörper wird zurzeit in über 270 klinischen Studien bei mehr als 30 Tumorentitäten sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit anderen antineoplastischen Therapien untersucht. Im Rahmen des 52. Jahreskongresses der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago, USA, wurden Studienergebnisse zu dem Checkpoint-Inhibitor in mehr als 150 Abstracts präsentiert.

Bei Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle (OSCC), so ein Forschungsergebnis, wird das Protein PON2 hochreguliert, was mit einer verminderten Strahlensensitivität einhergeht, erklärte Dr. M. Krüger, Mainz, auf der 66. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie (DGMKG). Nun wurde eine Korrelation zwischen PON2 und dem Wnt/Beta-Catenin-Signalweg entdeckt (1).

Zwei Analysen der zurzeit laufenden Phase-III-Studie ABOUND^®.sqm zeigen, dass Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom, die nach 4 Zyklen nab-Paclitaxel plus Carboplatin weiterhin mit nab-Paclitaxel als Erhaltungstherapie behandelt werden, von einer verbesserten Lebensqualität profitieren können (1, 2). „Die Lebensqualität wurde bisher in prospektiven Studien beim fortgeschrittenen NSCLC kaum untersucht, deshalb sind diese Daten so wichtig“, so der Studienleiter Dr. Corexy Langer, bei der Präsentation der neuen Daten auf dem ASCO Quality Care Symposium.

Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) werden das Adenokarzinom und das Plattenepithelkarzinom histologisch unterschieden. Aufgrund verschiedener molekularer Eigenschaften stehen auch diverse Therapieoptionen zur Verfügung. Beim Plattenepithelkarzinom wurde mit Necitumumab (Portrazza^®) nun die erste zielgerichtete Therapie für die Erstlinien-Situation zugelassen. Basis dafür war die Phase-III-Studie SQUIRE.

Glycodelin ist ein immunsuppressives Glykoprotein, das vor allem während der Menstruation und der Schwangerschaft durch das Endometrium sekretiert wird. In der jüngeren Vergangenheit wurde gezeigt, dass Glycodelin von verschiedenen Tumoren wie dem Mammakarzinom, dem Ovarialkarzinom oder auch dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) exprimiert wird. Bei Patienten mit einem NSCLC konnte Glycodelin auch im Serum nachgewiesen werden und korrelierte mit dem Verlauf der Erkrankung. Wir berichten über den Verlauf eines männlichen Patienten mit einem Mukoepidermoidkarzinom in der Lunge, welches in die Nebenniere metastasierte. Anhand des Nachweises von Glycodelin im Tumorgewebe und der Messung von Glycodelin im Serum während des Krankheitsverlaufs wird deutlich, dass sich Glycodelin in dieser Fallstudie für das Mukoepidermoidkarzinom als Verlaufsbiomarker eignet.

Das immunonkologische Medikament Nivolumab ist bei einigen Krebserkrankungen zugelassen und bei anderen Entitäten noch in der klinischen Prüfung. Beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit plattenepithelialer Histologie ist es seit 2015 nach vorangegangener Chemotherapie einsetzbar. In dieser Indikation sieht der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA), wie kürzlich veröffentlicht, einen klaren Zusatznutzen von Nivolumab gegenüber Docetaxel (1).

Die zytoreduktive Standardtherapie der Polycythaemia vera (PV) mit Hydroxyurea/ Hydroxycarbamid (HU) führt bei längerer Gabe häufiger zu Nebenwirkungen an der Haut als bisher angenommen (1). Schwere hauttoxische Nebenwirkungen von HU (HU-Intoleranz) machen ein Absetzen dieser Therapie notwendig (2). Der JAK1/2-Inhibitor Jakavi^® (Ruxolitinib) ist bei HU-Intoleranz wirksam (3). Die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Hämatoonkologen und Dermatologen kann die Therapiesicherheit für Patienten mit PV erhöhen (4).  

Die Therapie des metastasierten malignen Melanoms hat sich in den letzten 5 Jahren radikal verändert. Durch den Einsatz von zielgerichteten Therapeutika wird ein rasches und häufig imposantes Therapieansprechen erreicht, welches meistens jedoch aufgrund der rapiden Entwicklung von Resistenzen nicht langanhaltend ist. Mit den Immuncheckpoint-Blockern (anti-CTLA-4/PD-1/PD-L1-Antikörper) stehen zudem moderne Immuntherapien zur Verfügung, die über das Melanom hinaus das Überleben von Tumorpatienten verlängern. Die permanente Suche nach besseren Therapien führt aktuell zur Anwendung von Kombinationstherapien, sowohl bei den zielgerichteten als auch bei den Immuntherapeutika. Aktuelle Studien zeigen, dass solche Kombinationstherapien den Monotherapien in Bezug auf die klinische Wirksamkeit überlegen sind. Trotz der Zulassung neuer Substanzen und Kombinationen und der dadurch verbesserten Prognose gelingt es weiterhin selten, Patienten mit metastasiertem Melanom in langfristige Remission zu bringen, so dass auch weiterhin präklinische, translationale und klinische Studien nötig sind, um dieses Ziel zu erreichen.

Um den Unterschied zum malignen Melanom, dem schwarzen Hautkrebs, zu verdeutlichen, spricht man bei Basalzellkarzinomen (Basaliomen) und Plattenepithelkarzinomen der Haut (Spinaliomen) auch von „weißem“ oder „hellem“ Hautkrebs. Obwohl die Inzidenz aller Hautkrebserkrankungen ansteigt, treten besonders letztere immer häufiger auf. Einen Überblick über ihre Eigenschaften und ihre jeweiligen Behandlungsoptionen gibt Prof. Dr. Thilo Gambichler, Leiter des Hauttumorzentrums der Ruhr-Universität, Bochum, in einem Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE.

Bei Krebspatienten könnte die Dauer der Chemotherapie den klinischen Nutzen beeinflussen. Jedoch erfordert eine längere Therapiedauer unter anderem eine gute Verträglichkeit der eingesetzten Chemotherapeutika. Diese Anforderung erfüllt nab-Paclitaxel (Abraxane^®), die einzige albuminbasierte Nanotechnologieformulierung von Paclitaxel (1).

Die KEYNOTE-001-Studie mit Pembrolizumab beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) untersuchte prospektiv PD-L1 als Biomarker. Während sich die Ansprechrate von knapp 20% in der Gesamtpopulation etwa mit den Ansprechraten deckt, die mit anderen PD-1-Inhibitoren erreicht wurden, zeigte sich ein sehr deutlicher Unterschied in Abhängigkeit von der PD-L1-Expression, die damit eine Entscheidungshilfe für die Therapie bieten kann.

Die Dynamik in der Therapie des Lungenkrebses spiegelt sich in einer ganzen Reihe von Neuzulassungen innerhalb eines Jahres wider. Prof. Jürgen Wolf, Köln, diskutierte auf der letzten Herbsttagung der AIO in Berlin den sich daraus ergebenden Therapiealgorithmus beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) (Abb. 1).