Diagnostik | Beiträge ab Seite 22

Das Multiple Myelom (MM) zählt in Europa mit einer Inzidenz von 4,6/100.000 pro Jahr zu den seltenen malignen Erkrankungen und macht 10% aller hämatologischen Neoplasien aus (1). Das mediane Alter bei Erstdiagnose beträgt 72 Jahre. Das MM geht auf eine monoklonale Proliferation von Plasmazellen zurück, welche in der Folge monoklonale Immunglobuline und/oder Leichtketten (Paraproteine) sezernieren. Einer manifesten Myelom-Erkrankung geht in allen Fällen eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) voraus (2). Die Wahrscheinlichkeit des Übergangs zum MM beträgt ca. 1% pro Jahr. Beim Smoldering Multiple Myeloma (SMM) ist das Progressionsrisiko mit durchschnittlich 10% pro Jahr deutlich höher. Anhand einiger prognostischer Parameter können Patienten identifiziert werden, bei denen das individuelle Risiko noch höher ist.

Fortschreitendes Lebensalter ist ein Hauptrisikofaktor für das Auftreten von Tumorerkrankungen. Zugrundeliegende Mechanismen sind vielfältig und umfassen die prolongierte Exposition von Kanzerogenen, Akkumulation genetischer und epigenetischer Läsionen sowie altersabhängige Veränderungen des Mikromilieus einschließlich eines alterierten Immunsystems (1). Tumoren werden deshalb überwiegend bei älteren Menschen diagnostiziert und daher zu Recht zu den sog. altersassoziierten Erkrankungen gezählt. Zum Diagnosezeitpunkt sind in Deutschland von den jährlich ca. 500.000 Betroffenen 49% < und 51% > 70 Jahre, wobei 32% zwischen 70 und 80 Jahre und 19% über 80 Jahre alt sind (2). Aufgrund des demographischen Bevölkerungswandels wird dabei in den kommenden Jahrzehnten sowohl die absolute als auch die relative Anzahl alter Tumorpatienten deutlich zunehmen. Die lauter werdende Forderung nach innovativen und gleichzeitig einheitlicheren Versorgungsstandards für dieses Patientenklientel ist daher gerechtfertigt.

Um sich über den Biomarker PD-L1 zu informieren, mussten Patho- und Onkologen bislang auf die Webseiten der Arzneimittelhersteller oder wissenschaftliche Publikationen zurückgreifen, bzw. Fachtagungen und Weiterbildungen und Trainings absolvieren. Die Qualitätssicherungsinitiative Pathologie – QuIP GmbH hat sich der Problematik angenommen und mit dem Portal einen Ort geschaffen, um all diese Informationen zu bündeln.*

Sarkome sind eine histologisch sehr heterogene Gruppe, weshalb ihre Behandlung eine besondere Herausforderung darstellt. Ein multidisziplinärer Behandlungsansatz in ausgewiesenen Zentren ist ein entscheidender Faktor für den Therapieerfolg. Die Therapiemöglichkeiten bestehen aus einer Kombination aus Resektion, Chemotherapie und Strahlentherapie, womit die Prognose in den letzten Dekaden deutlich verbessert werden konnte. Die Therapieansätze unterscheiden sich in Abhängigkeit von der individuellen Risikoeinschätzung anhand von Histologie, Malignitätsgrad, Lokalisation des Tumors und Alter des Patienten. Der Einsatz neuer Medikamente und neuer Techniken der Strahlentherapie wie z.B. der Partikeltherapie zielen neben der Verbesserung der Tumorkontrolle auch auf eine Senkung der therapiebedingten Spätfolgen ab. In diesem Artikel wird eine Zusammenfassung des aktuellen Standes der Therapieempfehlungen für Low-grade- und High-grade-Sarkome präsentiert.

Das Glioblastom ist der häufigste maligne Tumor des zentralen Nervensystems im Erwachsenenalter. Die Erkrankung betrifft ca. 3,2 Personen pro 100.000 Einwohner pro Jahr (1). Trotz mancher Fortschritte in der operativen und adjuvanten Behandlung in den letzten Dekaden führt die Erkrankung regelmäßig zum Tod. Der Krankheitsverlauf ist durch eine hohe Symptomlast und daraus resultierende Einschränkung der Lebensqualität sowie durch die nahezu sichere Rezidivierung des Glioblastoms gekennzeichnet. Mit der Erstlinientherapie beträgt das mediane Gesamtüberleben (mOS) ab Diagnosestellung 14,6 Monate (2), wobei weniger als 5% der Patienten 5 Jahre überleben (3). Die histo- und molekularpathologische Einteilung des Glioblastoms erfolgt nach der 2016 zuletzt aktualisierten Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (4). Der zufolge sind der Mutationsstatus des Isocitratdehydrogenase (IDH)-Gens und der Verlust chromosomalen Materials des kurzen Arms von Chromosom 1 und des langen Arms von Chromosom 19 (1p/19q-Kodeletion) relevante Biomarker beim Glioblastom. Das DNA-Reparaturprotein O⁶-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT), dessen O⁶-Position die Zielstruktur für alkylierende Zytostatika ist, wird durch Hypermethylierung des gleichnamigen Gen-Promoters vermindert exprimiert und die betroffene Glioblastom-Zelle dadurch chemosensibler. Wegen seiner prognostischen und prädiktiven Relevanz ist die Bestimmung des MGMT-Promoter-Methylierungsstatus im Rahmen der molekularen Diagnostik Standard (5).

Mit dem Ziel, krebsbedingte Knochenschädigungen bei Tumorpatienten besser zu erkennen und zu behandeln, wurde vor einem Jahrzehnt das Arbeitsgebiet der Osteoonkologie etabliert. Ebenfalls seit einer Dekade findet die Akademie Knochen und Krebs (AKUK) statt, in deren Rahmen sich Onkologen über Standards und Fortschritte in der Osteoprotektion informieren können. Wie Experten im Rahmen eines Pressegesprächs zum Auftakt der 10. AKUK deutlich machten, hat sich die osteoprotektive Therapie in den vergangenen Jahren zu einem unverzichtbaren Pfeiler des Tumormanagements entwickelt, die in nationalen und internationalen Leitlinien empfohlen wird (1,2). Dabei kommt dem RANK-Ligand-inhibierenden Antikörper Denosumab ein hoher Stellenwert zu.

Im Rahmen des European Lung Cancer Congress 2019, Genf, wurden neue Daten zum Gesamtüberleben und der Sicherheit von Crizotinib* (Xalkori^®) beim ROS1-positiven, nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) vorgestellt. In der noch laufenden Studie PROFILE 1001 betrug das mediane Gesamtüberleben unter Crizotinib 51,4 Monate. Das Sicherheitsprofil entsprach der früheren Auswertung (1,2). Die Ergebnisse untermauern den Stellenwert von Crizotinib beim ROS1-positiven NSCLC und die Bedeutung der Testung auf diese Mutation.

Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit EGFR-Mutation werden in der Erstlinie EGFR-Tyrosinkinasehemmer (TKIs) der ersten und zweiten Generation empfohlen (1). Die Evidenz für eine Sequenz beginnend mit dem Zweitgenerations-TKI Afatinib (Giotrif^®) wächst.

„Heidelberger Forscher um die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Christof Sohn haben am 21. Februar 2019 ein neues Verfahren vorgestellt, das mit Hilfe eines Bluttests die Erkennung von Brustkrebs verbessern soll. Dieser Bluttest basiert auf dem Prinzip der Liquid Biopsy. Die Forscher sprechen bei diesem Test von einem Durchbruch beim Brustkrebs und berufen sich in ihrer Pressemeldung auf Zwischenergebnisse einer laufenden Kohortenstudie an 500 Brustkrebs-Patientinnen und 400 gesunden Frauen. Diese Studie ist derzeit noch nicht abgeschlossen, die Ergebnisse sind nicht in einer wissenschaftlichen Fachzeitschrift publiziert und der Test noch nicht zugelassen. Als mögliche Anwendungen nannten die Forscher verschiedene Optionen: als ergänzende Maßnahme in der Brustkrebsdiagnostik, im Therapie-Monitoring und in der Brustkrebsfrüherkennung, z.B. bei jungen Frauen mit einer familiären Belastung für Brust- und Eierstockkrebs.

Ein maligner Perikarderguss im Rahmen einer Karzinom-Erkrankung lässt sich in 2-15% der durchgeführten Autopsien, klinisch aber nur in 0,1% nachweisen (1-3). Demzufolge bleibt ein Perikarderguss oftmals inapparent. Unabhängig von der zugrundeliegenden Ursache können Husten, Brustschmerz oder Dyspnoe und Tachykardie auftreten (4), deutlich seltener kommt es in Folge einer nervalen Kompression zu Heiserkeit oder rezidivierendem Singultus. Ein massiver Perikarderguss hingegen kann zu einer Herzbeuteltamponade führen und spätestens mit Eintreten hämodynamischer Instabilität akut therapiebedürftig werden (5, 6). Nach dem Bronchialkarzinom ist das Mammakarzinom die zweithäufigste Entität einer metastatischen Perikardneoplasie (7) gefolgt von hämatologischen Neoplasien wie Lymphomen und Leukämien sowie gastrointestinalen Malignomen. Unter Berücksichtigung der Subtypen des Mammakarzinoms tritt eine mediastinale oder pulmonale Metastasierung v.a. bei Hormonrezeptor-positiven/HER2-negativen oder triple-negativen Karzinomen (TNBC) auf (8), wobei auch hier eine spezifisch perikardiale Metastasierung nicht gesondert betrachtet wird. In verschiedenen Fallberichten werden maligne Perikardergüsse v.a. bei TNBC oder HER2-positivem Mammakarzinom beschrieben (9-11).

Änderungen der vierten Auflage der Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Klassifikation von Hirntumoren führten 2016 erstmals zu diagnoserelevanten Bestimmungen molekularer Marker, z.B. dem Isozitratdehydrogenase (IDH)-Mutationsstatus und der 1p/19q-Kodeletion bei Gliomen. Weitere Methoden des Next Generation Sequencing (NGS) und Methylierungsarrays erlauben eine zunehmende Präzision der Diagnose von Hirntumoren und Definition neuer Entitäten. Die Biomarker werden unabhängig von ihrer diagnostischen Rolle in der WHO-Klassifikation auch für therapeutische Entscheidungen eingesetzt. So ist z.B. die 1p/19q-Kodeletion aktuell für eine Entscheidung zwischen einer Chemotherapie mit Temozolomid oder Procarbazin, Lomustin und Vincristin (PCV) relevant. Der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus ist ein prädiktiver Marker für das Ansprechen auf Temozolomid und kann insbesondere bei älteren Patienten zur individuellen Therapieentscheidung herangezogen werden. Zudem gibt es neuere studienbasierte Ansätze zur hochpersonalisierten Therapie von Gliomen mittels zielgerichteter und/oder immuntherapeutischer Ansätze wie im NCT Neuro MASTER MATCH/NOA-20 (N²M²), in der Glioma Actively Personalized Vaccine Consortium (GAPVAC)-Studie oder bei AMPLIFY-NEOVAC.

Die wichtigsten prognostischen Parameter bei Gliomen sind Alter ≤ 40 Jahre, hoher Karnofsky-Index, eine IDH1/2-Mutation, eine 1p/19q-Kodeletion und eine MGMT-Promotor-Methylierung. Nach einer Operation sollte eine Bestrahlung eingeleitet werden. Diese sollte als intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) durchgeführt werden. Die exakte Positionierung des Patienten sowie die Möglichkeit einer 3-dimensionalen Bildgebung mittels einer Computertomographie (CT) ist dabei mit ausschlaggebend für den Erfolg der Behandlung. Bei Low-grade-Gliomen wird mit einer Dosis von 45-54 Gy und bei High-grade-Gliomen bis 60 Gy bei einer Einzeldosis von 1,8-2,0 Gy bestrahlt. Bei schlechter Prognose und hohem Alter kann mit einer Gesamtdosis von 30-45 Gy und Einzeldosen von 2,5-3,0 Gy behandelt werden. Wenn möglich, sollte die Bestrahlung zusammen mit einer Chemotherapie wie Temozolomid oder nach dem PCV-Schema durchgeführt werden.

Die Einführung der Immun-Checkpoint-Inhibitoren, welche die PD-1- und PD-L1-Achse blockieren, hat zu einer erheblichen Erweiterung des therapeutischen Spektrums in der Uro-Onkologie geführt. In Teil 2 dieses Artikels gehen wir auf die zu erwartenden immunvermittelten Nebenwirkungen, die sog. immune related Adverse Events (irAE), ein. Neben der Kenntnis über das zeitliche Auftreten immunvermittelter Nebenwirkungen, ihrer klinischen Manifestation und ihres Therapiemanagements wird auf die erforderliche Diagnostik und das Therapiemonitoring eingegangen.

Das Tumorzentrum München (TZM) stellt in einer eintägigen Veranstaltung jährlich die „Essentials“ des vergangenen Jahres vor (1). Zwei interdisziplinäre Vorträge werden hier zusammengefasst.

Auf wenigen Gebieten der Biomedizin wurden in den letzten Jahren derart spektakuläre Fortschritte -gemacht wie in der Molekulardiagnostik – dementsprechend hoch sind die Erwartungen, so Prof. Dr. Wilko Weichert, Direktor des Instituts für Allgemeine Pathologie und Pathologische Anatomie der Technischen Universität München und Beirat im Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e.V. (DGP), in seinem Statement.

Als minimal-invasive Untersuchung stellt die Liquid Biopsy eine Ergänzung zur Analyse von Gewebeproben für die Präzisionsonkologie dar. Zusätzliche Informationen können durch eine umfassende Darstellung des Tumormutationsprofils unter Berücksichtigung der Tumorheterogenität sowie ein frühzeitiges Monitoring des klinischen Verlaufs, wie das Auftreten einer Therapieresistenz, von Rezidiven oder den Nachweis verbleibender Tumorzellen nach Tumorresektion, erhalten werden. In der Routine sind derzeit fast ausschließlich Analysemethoden basierend auf mittels Liquid Biopsy (Flüssigbiopsie) aus Blut isolierter zellfreier DNA etabliert. Aktuelle Technologien bieten eine hohe Sensitivität für die Detektion mutierter Allele mit sehr niedrigen Allelfrequenzen sowie die Identifizierung von bisher für den Einzelpatienten unbekannten Mutationen durch Multiplex-Analytik. Hierbei müssen auch Schritte der Präanalytik (Probenmanagement) genauer betrachtet werden, da diese die Interpretation der Testergebnisse und damit die klinische Umsetzung beeinflussen.