Nierenzellkarzinom | Beiträge ab Seite 6

Eine randomisierte, offene Phase-II-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Sunitinib-Monotherapie bei Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem), nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom – SUNNIFORECAST– AN 41/16 der AUO.

Die Versorgungsforschung führt im Vergleich zu prospektiv randomisierten Studien der Phase II oder III immer noch ein Schattendasein. Letztere sind sicherlich unabdingbar für die Entwicklung und Zulassung neuer Medikamente. Nach der Zulassung besteht jedoch ein dringender Bedarf an sog. „real life“-Daten. Der gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat dies erkannt und fordert inzwischen von den Pharmaunternehmen Daten sowohl zur „frühen“ als auch zur „späten“ Nutzenbewertung neuer Medikamente. Neben diesem kommerziellen Interesse an Versorgungsdaten besteht seit dem letzten Jahr aber auch die gesetzliche Verpflichtung für jeden Urologen, patientenbezogene Versorgungsdaten an die regionalen Krebsregister zu melden. Dies betrifft sowohl die Erstdiagnose (Basisdatensatz) als auch die Verlaufsdaten mit Meldung von Therapieänderungen. Bei Nichterfüllung dieses gesetzlichen Dokumentationsauftrages drohen empfindliche Geldstrafen von bis zu 50.000 €, welche im Wiederholungsfall auch erneut verhängt werden können.

Eine nationale, prospektive nicht-interventionelle Studie (NIS) mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) nach vorheriger Therapie (NIS NORA, CA209-653) – AN 43/17 der AUO.

Die Veranstaltung eines Satellitensymposiums durch die DGFIT im Rahmen des alljährlichen Urologischen Winterworkshops in Leogang/Österreich hat bereits Tradition. Auch in diesem Jahr präsentierten hochkarätige ReferentInnen therapeutische und diagnostische Innovationen mit besonderem Fokus auf das Thema der Checkpoint-Inhibition beim Nierenzell- und Urothelkarzinom. Das Symposium fand unter der Leitung von Frau Prof. Dr. Edith Huland, Hamburg, Prof. Dr. Michael Siebels, München, und Prof. Dr. Hans Heinzer, Hamburg, statt. Im Anschluss an die Veranstaltung wurde der jährlich vergebene Wissenschaftspreis der DGFIT (dotiert mit 2.000 €) an Frau Prof. Mascha Binder, Med. II am UKE Hamburg, verliehen, die im Rahmen eines kurzen Vortrages ihre Forschungsprojekte darstellte.

Das Nierenzellkarzinom (RCC) ist mit 90% der häufigste bösartige Tumor der Niere und geht vom Epithel verschiedener Nephron-Abschnitte aus (Tab. 1). In der deutschen Krebsstatistik belegt es aktuell bei den Männern (mit 3,8% der Neuerkrankungen) Platz 6 und bei den Frauen (mit 2,4%) Platz 10 der häufigsten Tumorlokalisationen. Unter den urologischen Malignomen ist es bei den Männern nach dem Prostata und dem Urothelkarzinom der Harnblase das dritthäufigste Malignom und bei den Frauen sogar der häufigste urologische Tumor (1). Die Mortalität in Deutschland ist dank früherer Diagnostik und Therapie aktuell sinkend mit 8/100.000 für Männer und 3/100.000 für Frauen; die Inzidenz beträgt etwa 22/100.000 für Männer und 10/100.000 für Frauen (2).

Der orale Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Lenvatinib (Lenvima^®) ist seit Mai 2015 für die Behandlung von Erwachsenen mit progressiven, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten differenzierten Schilddrüsenkarzinomen zugelassen, die nicht auf eine Radiojodtherapie (rrDTC) angesprochen haben. Während des DKK diskutierten Experten über ihre Erfahrungen mit diesem TKI, der sich in den letzten 2 Jahren zum Standard der rrDTC-Therapie in der Erstlinie entwickelt hat.

Mit Nivolumab (Opdivo^®) steht seit April 2016 erstmals eine immunonkologische Therapieoption zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) nach Vortherapie in der Monotherapie zur Verfügung. Während des DKK diskutierten Experten über einen Einsatz einer Kombinationstherapie aus Nivolumab+Ipilimumab schon in der Erstlinientherapie des RCC, den die EAU (European Association of Urology) schon vor der entsprechenden Zulassung in ihren Guidelines empfiehlt.

Im Folgenden stellen wir Ihnen die Studien zum Nierenzellkarzinom (RCC) vor, die derzeit die AUO-Unterstützung genießen und aktiv Patienten rekrutieren. Es handelt sich derzeit um 7 Studien in diesem Indikationsgebiet (siehe Tab. 1).

Das Nierenzellkarzinom (RCC) ist nach dem Prostata- und dem Urothelkarzinom das dritthäufigste urologische Malignom. Im Jahr 2012 erkrankten laut Robert Koch-Institut um die 15.000 Patienten in Deutschland neu an einem RCC, für das Jahr 2016 wird mit einer Steigerung auf 16.500 gerechnet. Im Jahr 2012 verstarben in Deutschland 5.250 Patienten an einem RCC – dies ist trotz einer akzeptablen 5-Jahres-Überlebensrate von ungefähr 75% (über alle Stadien) – die höchste Mortalitätsrate der urologischen Malignome (1). Im metastasierten Stadium ist aktuell für das RCC keine kurative Therapieoption verfügbar. Lediglich in wenigen Fällen kann chirurgisch eine sinnvolle komplette kurative Metastasen-Resektion erfolgen. Aus diesem Grund stellt sich beim RCC die Frage der Sinnhaftigkeit einer adjuvanten Therapie nach primär kurativer Nierenoperation. In den vergangenen Jahrzehnten wurde eine Vielzahl von Substanzen auf ihren Nutzen (z.B. unspezifische Immuntherapie mit Zytokinen, CG250-Antikörper) in der adjuvanten Therapie des RCC hin überprüft mit dem Ziel, das Risiko für ein RCC-Rezidiv bzw. eine Metastasierung zu reduzieren – bis dato leider nicht erfolgreich (2). Mit der Ära der Targeted-Therapie starteten mehrere adjuvante Studien beim RCC, von welchen nun die Ergebnisse verfügbar sind.

Eine randomisierte Phase-II-Studie zur Untersuchung einer frühzeitigen Therapieumstellung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) auf Nivolumab im Vergleich zu einer fortgesetzten TKI-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom und stabiler Erkrankung nach 3-monatiger Behandlung (NIVOSWITCH) – AN 38/15 der AUO.

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener, aggressiver Hauttumor, der vorwiegend ältere, hellhäutige Erwachsene betrifft und eine Neigung zu Lokalrezidiven und regionaler Lymphknotenmetastasierung aufweist. Das MCC hat zudem neuroendokrine Eigenschaften. Mehrere Faktoren scheinen zur Ätiologie des MCC beizutragen. Die Hauptfaktoren sind hierbei das Merkelzell-Polyomavirus, die chronische Exposition gegenüber ultraviolettem (UV) Licht und die Immunsuppression. Das MCC tritt klinisch mit solitären, rötlichen oder lividen, kutanen oder subkutanen Knoten, am häufigsten in sonnenexponierten Hautarealen in Erscheinung (Abb. 1 A-D). Die Diagnosestellung beruht zum einen auf dem histomorphologischen Bild und zum anderen auf dem Expressionsprofil immunohistochemischer Marker, insbesondere Zytokeratin (CK) 20. Histomorphologisch werden die 3 Varianten des intermediären, des trabekulären und des kleinzelligen Zelltyps unterschieden. Bei der Erstdiagnose sind bei ca. 30% der Patienten bereits lokoregionäre Metastasen vorhanden. Die Exzision des Primärtumors mit großzügigem Sicherheitsabstand sowie eine Exstirpation der Sentinel-Lymphknoten (SLNB) stellt die leitliniengerechte Erstlinientherapie des MCC dar (1). Anschließend wird eine adjuvante Bestrahlung des Tumorbetts sowie der ableitenden Lymphwege empfohlen. Bei regionärer Makrometastasierung der Lymphknoten wird eine chirurgische Lymphknoten-Dissektion des betroffenen Areals empfohlen. Bei inoperabler Metastasierung kann ebenfalls eine Strahlentherapie sinnvoll sein. Des Weiteren war die Chemotherapie lange Zeit die einzige Alternative für die Behandlung fortgeschrittener Stadien eines MCC, bis kürzlich in mehreren klinischen Studien die hohe Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren für diese Tumorentität nachgewiesen werden konnte.

Leiterin der klinischen Studie (LKP) in Deutschland ist Prof. Dr. Margitta Retz, München; ihre Aufgaben liegen in der medizinischen Durchführung und Abwägung von Nutzen-Risiko der Studie, Umsetzung des Prüfplans in ärztlichen Belangen in Deutschland. Sie ist Ansprechpartnerin für Ethikkommission und Behörden und mit zuständig für die abschließende ärztliche Bewertung der Ergebnisse. Sponsor der Studie ist die MSD SHARP & DOHME GMBH, Haar. Die Studie ist unter der Nummer NCT02861573 bei clinicaltrials.gov registriert.

Seit der Einführung der Kinase-Inhibitoren (TKIs) hat sich die Therapie des metastasierten RCC deutlich verbessert. Allerdings stellen Diagnostik und Therapie des mRCC oftmals eine Herausforderung dar. Laut Prof. Dr. Michael Staehler, Großhadern, ist die Kooperation des behandelnden Urologen und eines onkologischen Radiologen nicht nur bei der Diagnostik, sondern auch in der Beurteilung des Therapieerfolgs essenziell.

Der Multitarget-Kinase-Inhibitor Cabozantinib (Cabometyx^®) ist seit September 2016 in Europa zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) nach einer antiangiogenen Therapie zugelassen. Cabozantinib erweitert das Behandlungsspektrum an zielgerichtet wirkenden Medikamenten, die in den vergangenen Jahren Eingang in die Behandlung des fortgeschrittenen RCC gefunden und die Prognose der Patienten deutlich verbessert haben.

Aktueller Behandlungsstandard beim unbehandelten fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) war bislang Sunitinib. Nivolumab konnte bereits in der Indikation der vorbehandelten Patienten mit mRCC in der Studie CheckMate-025 einen deutlichen Benefit gegenüber Everolimus zeigen, erklärte Prof. Dr. Edwin Herrmann, Münster. In CheckMate-214 wurde nun eine Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor gegen Sunitinib bei nicht vorbehandelten Patienten erfolgreich getestet.

Ein „Goldenes Zeitalter der Onkologie“ kündige sich nun mit der Etablierung der Immunonkologie an, sagte Dr. Fouad Namouni, BMS, auf einem Media-Gespräch im Rahmen des ESMO in Madrid. So sei beispielsweise die CheckMate-214-Studie beim unbehandelten fortgeschrittenen bzw. metastasierten Nierenzellkarzinom soeben gestoppt worden, nachdem der Endpunkt Gesamtüberleben erreicht worden war – „mit einem hochsignifikanten p-Wert von 0,00003 und einer Hazard Ratio von 0,63“.

Gerade wurden die Zwischenergebnisse der Kohorte mit metastasiertem Nierenzellkarzinom aus Studie 111 mit Lenvatinib (Kisplyx^®) in Kombination mit der Anti-PD-1-Therapie Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) bekannt gegeben. Die Ergebnisse zeigen, dass sich mit der Kombination eine bestätigte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) von 63% (95%-KI: 44-80) in Woche 24 erreichen ließ, und die Krankheitskontrollrate (disease control rate (DCR), vollständiges Ansprechen (complete response, CR) + partielles Ansprechen (partial response, PR) + stabile Erkrankung (stable disease, SD)), ein sekundärer Endpunkt, bei 96% lag (einschließlich 33% SD (n=10)) (1). Es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt und Toxizitäten wurden mit supportiven Medikamenten, Dosisunterbrechungen/-reduktionen oder Behandlungsabbrüchen therapiert (1). Diese Ergebnisse wurden in einer mündlichen Präsentation (Abstract Nr. 847O) auf dem ESMO-Kongress 2017 in Madrid, Spanien vorgestellt.

Nach der Eröffnung des Kongresses durch Prof. Dr. Martin Kriegmair startete die DGFIT – schon traditionell – ihr Satellitensymposium. Das Symposium fand unter der Leitung von Prof. Dr. Michael Siebels, München, und Prof. Dr. Dominik Rüttinger, Penzberg, statt. Am Schluss der Vortragsserie wurde der mit 1.000 Euro dotierte wissenschaftliche Clinical Science Award der DGFIT an die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Elfriede Nössner, Helmholtz Zentrum München, Immunoanalytics-Core Facility & Research Group Tissue Control of Immunocytes, für ihre Arbeit mit dem Titel „Progressive natural killer cell dysfunction associated with alterations in subset proportions and receptor expression in soft-tissue sarcoma patients“ verliehen. Die Vorträge des Meetings werden im Folgenden kurz dargestellt.