WHO-Klassifikation | Beiträge ab Seite 3

Maligne Veränderungen innerhalb des Differenzierungsprozesses der Hämatopoese entscheiden maßgeblich über die Ausbildung verschiedener hämatologischer Neoplasien. Zwei klinisch verwandte Erkrankungen sind die Myelodysplastischen Syndrome (MDS) und die akute myeloische Leukämie (AML). Die Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert distinkte klinische Eigenschaften; jedoch transformiert beinahe jedes dritte MDS in eine sekundäre AML. Mit dem Aufkommen zuverlässiger und rentabler Sequenzierungstechnologien verstehen wir diese Transformation zunehmend als ein biologisches Kontinuum. Die Etablierung von Technologien der Einzelzellsequenzierung ermöglicht es uns, dessen klonale Evolution und die Ursprungszellen zu verfolgen. In diesem Übersichtsartikel beleuchten wir die Gemeinsamkeiten in der Pathogenese von MDS und AML.

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) sind eine heterogene Gruppe von Tumorentitäten, die zum einen die gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren (NET), zum anderen die neuroendokrinen Karzinome (NEC) beinhalten. Die metastasierten NET werden meist mit Somatostatin-Analoga (SSA), Peptidradiorezeptortherapie (PRRT), lokal-/regional-ablativen Verfahren sowie zielgerichteten Therapien behandelt. Der Goldstandard bei den aggressiven NEC im Stadium IV ist hingegen die Chemotherapie. Mit den Immun-Checkpoint-Inhibitoren (CIs) könnte sich insbesondere für Patienten mit NEC oder NET G3, Mikrosatelliteninstabilität (MSI) oder hoher Tumormutationslast (TMB) eine neue Therapieoption ergeben.

Änderungen der vierten Auflage der Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Klassifikation von Hirntumoren führten 2016 erstmals zu diagnoserelevanten Bestimmungen molekularer Marker, z.B. dem Isozitratdehydrogenase (IDH)-Mutationsstatus und der 1p/19q-Kodeletion bei Gliomen. Weitere Methoden des Next Generation Sequencing (NGS) und Methylierungsarrays erlauben eine zunehmende Präzision der Diagnose von Hirntumoren und Definition neuer Entitäten. Die Biomarker werden unabhängig von ihrer diagnostischen Rolle in der WHO-Klassifikation auch für therapeutische Entscheidungen eingesetzt. So ist z.B. die 1p/19q-Kodeletion aktuell für eine Entscheidung zwischen einer Chemotherapie mit Temozolomid oder Procarbazin, Lomustin und Vincristin (PCV) relevant. Der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus ist ein prädiktiver Marker für das Ansprechen auf Temozolomid und kann insbesondere bei älteren Patienten zur individuellen Therapieentscheidung herangezogen werden. Zudem gibt es neuere studienbasierte Ansätze zur hochpersonalisierten Therapie von Gliomen mittels zielgerichteter und/oder immuntherapeutischer Ansätze wie im NCT Neuro MASTER MATCH/NOA-20 (N²M²), in der Glioma Actively Personalized Vaccine Consortium (GAPVAC)-Studie oder bei AMPLIFY-NEOVAC.

Die wichtigsten prognostischen Parameter bei Gliomen sind Alter ≤ 40 Jahre, hoher Karnofsky-Index, eine IDH1/2-Mutation, eine 1p/19q-Kodeletion und eine MGMT-Promotor-Methylierung. Nach einer Operation sollte eine Bestrahlung eingeleitet werden. Diese sollte als intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) durchgeführt werden. Die exakte Positionierung des Patienten sowie die Möglichkeit einer 3-dimensionalen Bildgebung mittels einer Computertomographie (CT) ist dabei mit ausschlaggebend für den Erfolg der Behandlung. Bei Low-grade-Gliomen wird mit einer Dosis von 45-54 Gy und bei High-grade-Gliomen bis 60 Gy bei einer Einzeldosis von 1,8-2,0 Gy bestrahlt. Bei schlechter Prognose und hohem Alter kann mit einer Gesamtdosis von 30-45 Gy und Einzeldosen von 2,5-3,0 Gy behandelt werden. Wenn möglich, sollte die Bestrahlung zusammen mit einer Chemotherapie wie Temozolomid oder nach dem PCV-Schema durchgeführt werden.

Über 99% aller Schilddrüsentumoren sind epithelialer Natur; dementsprechend sind nicht-epitheliale Tumoren der Schilddrüse ausgesprochene Raritäten. Im Juni 2017 wurde die 4. Ausgabe der WHO-Klassifikation der Tumoren der Schilddrüse veröffentlicht (1), die eine Reihe wichtiger Änderungen beinhaltet. In dieser Klassifikation erfolgte die Einführung einer Gruppe von Tumoren mit unsicherem Malignitätspotential („Other encapsulated follicular-patterned thyroid tumours“), in der insbesondere durch die Entität „Nicht-invasive follikuläre Neoplasie mit PTC-äquivalenten Kernmerkmalen (NIFTP)“ ein entscheidender Schritt zur Verringerung der Diagnose „Schilddrüsenkrebs“ bei Tumoren mit offensichtlich biologisch indolentem Verlauf gemacht wurde. Ebenso erfolgte eine längst überfällige Neubewertung der diagnostischen Kriterien Tumornekrose und Mitosezahl (1, 2), die v.a. bei der Diagnose von gering differenzierten Schilddrüsenkarzinomen (PDTC) eine entscheidende Rolle spielen (3). Der vorliegende Übersichtsartikel fasst die für die primäre Diagnostik epithelialer Tumoren der Schilddrüse relevanten histologischen/immunhistochemischen Parameter zusammen. Dazu wird auch ein Überblick über die molekularpathologischen Befunde und deren Relevanz für Diagnostik, Prognoseabschätzung und Therapieleitung gegeben.

Die WHO-Klassifikation definiert den Morbus Waldenström als ein kleinzelliges Lymphom mit kleinen Lymphozyten, plasmozytisch differenzierten Lymphozyten und Plasmazellen (lymphoplasmozytisches Lymphom) mit Knochenmarkbeteiligung und einer IgM-Paraproteinämie (1). Die Mehrheit der lymphoplasmozytischen Lymphome lässt sich nach dieser Definition als M. Waldenström einordnen. Eine diagnostische Abgrenzung zu anderen kleinzelligen Lymphomen mit plasmozytischer Differenzierung, v.a. den Marginalzonenlymphomen, anhand morphologischer und immunphänotypischer Untersuchungen kann schwierig sein. Mit Hilfe von Next Generation Sequencing konnte gezeigt werden, dass beim M. Waldenström insbesondere MYD88- und CXCR4-Mutationen sehr häufig auftreten. Insbesondere die Bestimmung der MYD88-Mutation ist hilfreich für die Diagnosestellung. Zusätzlich haben die Mutationen für Therapie und Prognose der Erkrankung einen Stellenwert.

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) oder Neuroendokrine Tumoren (NET) sind mit einer Inzidenz von 3-5/100.000 bzw. 2% (1, 2) aller Neoplasien des gastroenteropankreatischen (GEP)-Systems als eine seltene Tumorentität einzuordnen. Sie bilden eine stark heterogene Gruppe von epithelialen Tumoren und weisen charakteristischerweise eine starke membranöse Expression des Somatostatin-Rezeptors (SSTR) auf. Die SSTR-Subtypen, insbesondere Subtyp 2, 3 und 5 bilden nicht nur den Angriffspunkt für diagnostische, sondern auch für therapeutische Verfahren. Die Ergebnisse der NETTER-1-Studie zeigen den hohen Stellenwert der Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) bei gastrointestinalen NEN nach Progression unter Biotherapie. Neben den internationalen ENETS-Guidelines (3) erschien im Sommer 2018 die erste deutsche S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zu Diagnostik und Therapie neuroendokriner Tumoren (4), die den Stellenwert der PRRT in der Behandlungssequenz bestätigt

Neben der Erstlinienbehandlung von neuroendokrinen Tumoren (NET) mit chirurgischer Resektion des Primarius und medikamentöser Therapie bietet die interventionelle Radiologie (IR) wirksame und sichere minimal-invasive Therapien sowohl in der kurativen als auch in der palliativen Behandlung von NET. Die Vorteile der perkutanen Ablationsverfahren liegen in der kurativen Therapie v.a. in der Behandelbarkeit von irresektablen NET und von Patienten mit erhöhtem Operationsrisiko. Auch im Falle einer fortgeschrittenen Lebermetastasierung bietet die IR mit den transarteriellen Embolisationstherapien wirksame und sichere Eskalationsstrategien. Die Kombination der trans-arteriellen Embolisations- mit den perkutanen Ablationstherapien kann ebenfalls vorteilhaft in der Behandlung von NET angewendet werden. Im folgenden Artikel werden die am häufigsten angewendeten interventionell-radiologischen Techniken vorgestellt, deren Indikation skizziert und Vorteile wie Risiken beschrieben.

Die transiente myeloproliferative Störung (TMD) ist eine Erkrankung, die ausschließlich bei Kindern mit Down-Syndrom auftritt und für die Betroffenen lebensbedrohlich sein kann. Darüber hinaus geht sie mit dem Risiko für die Entstehung einer myeloischen Leukämie (ML-DS) einher. Deshalb sollte bei jedem Kind mit Down-Syndrom innerhalb der ersten Lebenstage eine hämatologische Untersuchung stattfinden. In vergangenen Studien hat sich gezeigt, dass symptomatische Patienten von einer niedrigdosierten Cytarabin-Therapie profitieren. Bisher ist keine Möglichkeit bekannt, die Progression von der TMD zur ML-DS zu verhindern. In Zukunft wird es deshalb wichtig sein, grundlagenwissenschaftliche Erkenntnisse zur Pathogenese und zum Verlauf der TMD und ML-DS zur Entwicklung neuer Therapien zu nutzen.

Magenkrebs gehört zu den häufigsten Krebserkrankungen weltweit. Trotz abnehmender Inzidenz bleibt die Prognose in den westlichen Ländern schlecht, in asiatischen Ländern mit nationalen Krebsvorsorgeprogrammen ist sie besser. Das Überleben von lokal fortgeschrittenen Magenkarzinomen wurde durch die Einführung von perioperativen, adjuvanten und palliativen Chemotherapien verbessert. Die Identifizierung und Verwendung neuer prädiktiver und diagnostischer Ziele ist jedoch dringend erforderlich. Die neue molekulare Klassifizierung von Magenkrebs umfasst 4 Subtypen: a) Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte, b) Mikrosatelliten-instabile (MSI), c) chromosomal instabile und d) genomisch stabile Karzinome. Die insgesamt geringe Prävalenz von verwertbaren Targets sowie signifikante Tumorheterogenitäten sind die beiden Haupthindernisse der Präzisionsmedizin bei Magenkrebs. Diese Übersicht fasst die jüngsten Fortschritte der molekularen Klassifikation bei Magen- und Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs (AEG) zusammen.

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind sowohl aus diagnostischer als auch aus therapeutischer Sicht eine große Herausforderung. Die entwickelten Risiko-Scores, wie der IPSS (International Prognostic Scoring System) und der IPSS-R (International Prognostic Scoring System-Revised), ermöglichen eine Einschätzung hinsichtlich der Prognose der Patienten in Hinblick auf das Gesamtüberleben sowie des Risikos des Übergangs in eine akute myeloische Leukämie (AML). Zudem führen moderne molekulare Methoden seit einigen Jahren zu einer verbesserten Diagnostik der MDS. Aufgrund des Patientenkollektivs mit meist fortgeschrittenem Alter und einhergehender Multimorbidität stellt das Management der Therapie eine komplexe Herausforderung im klinischen Alltag dar. Als Therapiegrundlage bei Niedrigrisiko-MDS gilt im Wesentlichen die supportive Therapie, die sowohl Transfusionen als auch die bedarfsweise Gabe von Antibiotika sowie die suffiziente Behandlung von Begleiterkrankungen einschließt. Gleichzeitig bieten neue Substanzen erfolgsversprechende alternative Therapieoptionen, welche im Folgenden näher erläutert werden.

Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sind in 85% der Fälle B-Zell- und in 10-15% der Fälle T-Zell-Lymphome. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu, mehr als 50% der Patienten sind bei Diagnose älter als 60 Jahre (1-6). Ihre Staging-Untersuchungen bei Erstdiagnose unterscheiden sich nicht von denen jüngerer Patienten. Die Behandlung des älteren Patienten mit aggressivem Lymphom sollte, wenn irgend möglich, mit kurativer Intention erfolgen – mit einer kombinierten Immun-Chemotherapie aus Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (R-CHOP). Bei sehr alten Patienten ist ein dosisreduziertes R-miniCHOP-Schema durchführbar. Nur für nicht CHOP-fähige Patienten kann eine Kombinationstherapie aus Rituximab und Bendamustin erwogen werden. Die Teilnahme an klinischen Studien ist auch für den älteren Patienten zu empfehlen, um die Überlebenschancen weiter zu verbessern und die Nebenwirkungsrate zu reduzieren. Da aggressive Lymphome strahlen- und chemosensibel sind, gelten sie als heilbare Erkrankungen – somit ist der Therapieansatz grundsätzlich kurativ. Das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist mit ca. einem Drittel aller NHL-Neuerkrankungen das häufigste Lymphom in Europa (Tab. 1) (2). Im Folgenden werden Epidemiologie, Klinik, Diagnostik, Risikofaktoren, Staging- und Therapieoptionen des älteren Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL diskutiert.

Bestrahlung nach der OP? Bei Meningeomen gibt ein neues, in Heidelberg entwickeltes Klassifizierungssystem anhand des „molekularen Fingerabdrucks“ darüber sehr zuverlässig Auskunft. Die dazu nötige Analyse von chemischen Mustern an der Erbinformation der Tumorzellen ist allerdings aufwändig – Wissenschaftler der Abteilung Neuropathologie am Universitätsklinikum Heidelberg und dem Deutschen Krebsforschungszentrum (Ärztlicher Direktor Prof. Dr. Andreas von Deimling) arbeiten daher in den kommenden 2 Jahren an der Entwicklung eines einfacheren Tests, der in den meisten Laboren ohne Schwierigkeiten durchgeführt werden kann. Gleichzeitig wird das Team um Dr. Felix Sahm in den molekularen Eigenschaften der nun unterscheidbaren Tumorunterklassen nach Ansatzpunkten für gezielte Therapien suchen. Denn insbesondere für die sehr aggressiven Meningeome des Grades III oder Tumoren, die sich nicht vollständig entfernen lassen, gibt es derzeit noch keine zufriedenstellenden Therapieoptionen. Die Else Kröner-Fresenius-Stiftung finanziert das Projekt mit insgesamt rund 300.000 Euro.

In der Hämatoonkologie rückt die Individualisierung der Therapie immer weiter in den Fokus der Behandlung. Seitdem hämatologische Neoplasien auf molekularer Ebene besser charakterisiert sind, werden diese anhand ihrer zugrundeliegenden molekulargenetischen Pathomechanismen in viele unterschiedliche Subtypen unterteilt. Differentiell aktivierte Signalwege sind für die Prognose und damit für den Therapieverlauf hämatologischer Neoplasien von entscheidender Bedeutung. Die Bestimmung von somatischen Mutationen und chromosomalen Aberrationen hat ihre Hauptindikation zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, bei der Verlaufskontrolle und bei der Überwachung therapeutischer Maßnahmen. Einen überragenden Vorteil gegenüber der mikroskopischen Diagnostik bieten molekulare Nachweisverfahren bei der Früherkennung von Rezidiven. Ein Anstieg der entsprechenden molekularen Marker kann dem klinischen Rezidiv um mehrere Monate vorausgehen. Das Feld der molekularen Hämatoonkologie wurde durch die Einführung moderner Hochdurchsatz-Sequenziertechnologien revolutioniert. Durch den Einsatz der sog. DNA-Sequenzierung der zweiten Generation (Next-Generation Sequencing, NGS) werden komplexe Pathomechanismen erfasst und ermöglichen damit eine maßgeschneiderte, präzise medikamentöse Therapie für den einzelnen Patienten. Innerhalb der NGS-Analytik wurden ebenfalls enorme innovative Fortschritte erzielt. Neue Weiterentwicklungen, zusammengefasst unter dem Begriff Hybrid-Capture-basiertes NGS, haben Eingang in die Routinediagnostik gefunden. Welche Vorteile bieten innovative NGS-Verfahren und wie werden diese in der molekularpathologischen Diagnostik hämatologischer Systemerkrankungen eingesetzt? Eine Antwort auf diese Frage finden Sie in diesem Artikel.

Eine nicht offensichtlich einzuordnende Eosinophilie sollte diagnostisch abgeklärt werden, insbesondere wenn der Wert der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut 1.500/µl übersteigt (definiert als Hypereosinophilie, HE). Weil die HE allein unspezifisch ist, mit ihr viele Symptome assoziiert sind und sie als Begleitphänomen bei einer Vielzahl von Erkrankungen vorkommt, spielt sie eine mehr oder weniger große Rolle im gesamten Bereich der Inneren Medizin. Ihren Schwerpunkt hat sie – als Ursprungsort des Geschehens – insbesondere im Gebiet der Hämatologie (Leukämie und Lymphome), aber auch in der Rheumatologie/Immunologie (Autoimmunerkrankungen und Vaskulitiden) sowie der Pneumologie (Lunge eines der am häufigsten betroffenen Organe).

Durch die Einführung der JAK1/2-Inhibitoren wurde die Therapie der Myelofibrose in den letzten Jahren revolutioniert. Diese neue Therapieoption hat sowohl die Lebensqualität als auch die Lebenserwartung der Patienten mit Myelofibrose deutlich verbessert. Lesen Sie im Folgenden, auf welche klinische Zeichen Sie achten müssen, welche diagnostischen Schritte einzuleiten sind und wie die Myelofibrose aktuell behandelt wird.

Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativen Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) wie Polycytaemia Vera (PV), Essentieller Thrombozythämie (ET) oder Primärer Myelofibrose (PMF) weisen ein signifikant erhöhtes Risiko für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse auf, sowohl für das Erstereignis als auch für Rezidiv-Thrombosen. Zudem ist die Mortalität solcher Komplikationen bei diesen Patienten signifikant erhöht. Da MPN chronische Erkrankungen sind, die in aller Regel nicht ausheilen, werden Patienten nach Auftreten eines thrombotischen oder thromboembolischen Erstereignisses dauerhaft therapeutisch antikoaguliert. Dies erfolgt zumeist mit Vitamin K Antagonisten (VKA), neuerdings jedoch auch vermehrt mit Nicht-Vitamin-K-inhibierenden oralen Antikoagulanzien (NOAKs). Im Fall von isolierten arteriellen Ereignissen kann auch eine alleinige Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern inidiziert sein. Zusätzlich zu der durch Antikoagulanzien und Plättchenhemmer hervorgerufenen gesteigerten Blutungsneigung besteht ein deutlich erhöhtes Risiko von Blutungskomplikationen durch krankheitsassoziierte Faktoren wie ein erworbenes von Willebrand-Syndrom, gastroösophageale Varizen oder eine Thrombozytopenie. Der vorliegende Beitrag fasst die wichtigsten Punkte einer erfolgreichen Prävention und Therapie von thromboembolischen Ereignissen und Blutungskomplikationen bei Patienten mit MPN zusammen.

Im Mai 2016 hat das offene, multizentrische, nicht interventionelle Register zur Darstellung der Behandlungsrealität bei Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) in der Regelversorgung in Deutschland (NIHO-MPN-Register) begonnen. Die ursprüngliche Planung sah eine Aufnahme von 1.000 Patienten aus bis zu 100 Praxen/Ambulanzen in Deutschland bis zum Mai 2018 vor, doch bereits bis August 2017 (14,5 Monate) sind 1.021 Patienten in das Register aufgenommen worden. Eine erste Datenanalyse über 857 Patienten konnte auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO 2017) vorgestellt werden (Poster 549). Von den Hämatologen wurden die Essentielle Thrombozythämie (38%), die Polycytaemia Vera (30%) und die Myelofibrose (19%) als die 3 häufigsten Diagnosen angegeben. Bei 649 Patienten (75,7%) lag neben der klinischen Diagnose des Hämatologen auch die histologische Diagnose eines Pathologen vor, die bei 68 von 649 Patienten (10,5%) diskrepant war. Bei kommenden Auswertungen werden die Therapiestrategien bei den verschiedenen MPN-Subklassen im Vordergrund stehen.