ZNS-Tumoren | Beiträge ab Seite 3

Nachdem in Teil I* die Chirurgie der Meningeome beleuchtet wurde, wenden wir uns in Teil II der zweithäufigsten ZNS-eigenen intrakraniellen Tumorgruppe zu: den Gliomen. 75% aller Gliome sind Astrozytome, wobei Glioblastome deren häufigste Untergruppe sind. Da die Prognose vom Resektionsausmaß abhängt, ist das Ziel der Gliomchirurgie die maximale Zytoreduktion – bei gleichzeitigem Erhalt der neurologischen Funktionen. Besondere Aufmerksamkeit gilt der Chirurgie der diffusen Infiltrationszone. Dabei nehmen intraoperative Bildgebungsmodalitäten wie MRI, Ultraschall und Fluoreszenz sowie die 3D-Navigation, funktionelles Mapping und die Operation im Wachzustand einen großen Stellenwert ein.

Bei Patientinnen und Patienten mit ED-SCLC ist das Gehirn eines der häufigsten Ausbreitungsorgane für Metastasen. Diese führen häufig zu Komplikationen und sind schwierig zu therapieren. Mit dem Einschluss von ZNS-metastasierten Betroffenen orientiert sich die CASPIAN-Studie nah an der Behandlungsrealität.

In einer Phase-II-Studie erwies sich die Kombination aus Dabrafenib + Trametinib bei pädiatrischen low grade Gliomen (pLGG) mit BRAF-V600-Mutation als hoch effektiv. Im Vergleich zur Chemotherapie mit Carboplatin + Vincristin erhöhte sich die Gesamtansprechrate (ORR) von 11% auf 47% und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) wurde von 7,3 auf 20,1 Monate verlängert (1).

Jährlich erkranken 3 von 100.000 Menschen an einem Gliblastom. Bei Erwachsenen stellt diese Krebserkrankung die häufigste Form eines bösartigen Hirntumors dar. Im Gegensatz zu vielen gutartigen Tumoren, gehört das Glioblastom zu den schnell wachsenden Tumoren. Die ersten Symptome der Erkrankung äußern sich meist in unspezifischen Kopfschmerzen. Derzeit ist keine Heilung dieser Krebserkrankung möglich, die Überlebenschancen der Patient:innen haben sich allerdings in den letzten Jahren durch geeignete Therapien verbessert.

Tumor Treating Fields (TTFields) gehört nun zur leitliniengerechten Therapie des neu diagnostizierten Glioblastoms, so das Fazit der Autor:innen der überarbeiteten Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) (1). Ebenso hat die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. (DGHO) ihre bestehende Empfehlung für TTFields aktualisiert (2). TTFields sollte dabei gemäß Zulassung nach der Operation und der Radiochemotherapie in Kombination mit der Erhaltungs-Chemotherapie mit Temozolomid zum Einsatz kommen (1, 2). Ausgangspunkt für die Aufnahme von TTFields in die nationalen Leitlinien sind die Ergebnisse der Zulassungsstudie EF-14: Sie zeigen, dass die gemeinsame Anwendung von TTFields und Temozolomid vs. Temozolomid allein das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie das Gesamtüberleben (OS) bei Patient:innen mit neu diagnostiziertem Glioblastom signifikant verlängern kann (3).

Die Dresdner Wissenschaftlerin Dr. Annekatrin Seidlitz konnte zeigen, dass die kombinierte Nutzung der Bildgebungsverfahren PET und MRT bei Patient:innen mit einem aggressiven Hirntumor deutlich mehr Informationen für eine individuelle Therapie liefert. Die bei der Bildgebung eingesetzte radioaktiv markierte Aminosäure Methionin liefert vor Therapiebeginn Hinweise darauf, wo der Tumor nach der Therapie erneut auftreten könnte. Die Stiftung Hochschulmedizin Dresden würdigte die Veröffentlichung der Studienärztin mit einem Carl Gustav Carus Förderpreis. Dr. Seidlitz kann sich über 1.000 Euro Preisgeld freuen, finanziert von der Medizinischen Fakultät der TU Dresden.

JOURNAL ONKOLOGIE beschließt das Jahr 2021 mit einem Schwerpunkt zu Meningeomen, Glioblastomen sowie zu supportiven Ansätzen.

Die häufigsten ZNS-eigenen intrakraniellen Neubildungen sind die Gruppen der Meningeome und Gliome. Chirurgische Prinzipien der Therapie dieser beiden Tumorentitäten werden in dieser sowie der nächs­ten Ausgabe von JOURNAL ONKOLOGIE in 2 Teilen präsentiert. Teil I widmet sich der Gruppe der Meningeome. Diese stellen mit ca. 35% die häufigste Entität der ZNS-eigenen Tumoren dar. Werden Meningeome symptomatisch ­und/oder zeigt sich radiologisch eine Größenprogredienz, besteht meist die Indikation zur Therapie. Der Goldstandard ist in der Regel die chirurgische Resektion. Der folgende Artikel befasst sich mit den Grundsätzen der Meningeomtherapie und den Prinzipien der modernen mikrochirurgischen Tumorresektion. Dabei wird u.a. auf die prä­operative Bildgebung und individuelle Operationsplanung im dreidimensionalen Raum sowie auf die Techniken und Methoden des minimal-invasiven Operierens eingegangen.

Glioblastome (GBM) repräsentieren häufige und aggressive hirneigene Tumoren des Erwachsenen. Die kranielle Kernspintomographie mit/ohne Kontrastmittel ist die diagnostische Methode der ersten Wahl bei Verdacht auf ein GBM. Für spezielle Fragestellungen, auch bei Aspekten der Therapieplanung, kann ergänzend eine Positronenemissionstomographie (PET) mit einem Aminosäure-Tracer hilfreich sein. Eine neuropathologische Sicherung der Diagnose ist obligat, bevorzugt im Rahmen einer operativen Resektion oder alternativ anhand einer minimal-invasiven Proben­entnahme. Die moderne Gewebediagnose basiert auf der Histopathologie und ergänzenden molekularen Markern („integrierte Diagnose“). Letztere besitzen Relevanz für eine objektive Einteilung der hirneigenen Tumoren und liefern wertvolle Hinweise in Bezug auf die Tumorentstehung, Prognoseabschätzung und Therapieplanung. Die Standardtherapie besteht aus der Tumorresektion, wenn sinnvoll möglich, und anschließender konkomitanter Radio-/Chemotherapie mit darauffolgender adjuvanter Chemotherapie. Eine Behandlung mit alternierenden niederenergetischen elektrischen Wechselfeldern (Tumor Treating Fields, TTFields) kann ergänzend erwogen werden. Für das Rezidiv exis­tiert keine etablierte Standardtherapie; unter Berücksichtigung des klinischen Zustandes der Patient:innen wird eine erneute Resektion, eine Re-Bestrahlung oder eine Chemotherapie individuell und ggf. kombiniert eingesetzt. Die mittlere Überlebenszeit (über alle Risikokategorien hinweg) beträgt gemäß Registerdaten statistisch weniger als 2 Jahre, wobei insbesondere Patient:innen mit einem günstigen molekularen Tumorprofil eine deutlich bessere Prognose haben. Neue Behandlungsansätze wie zielgerichtete Therapien und Immuntherapien haben bislang keine nachhaltigen Behandlungserfolge erzielt, neue (Kombinations-)Strategien befinden sich jedoch in klinischer Erprobung.

Eine Testung auf Genom-Alterationen sollte bei allen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung oder nach Anschluss der Erstlinientherapie durchgeführt werden und nicht erst, wenn mehrere Therapielinien versagt haben, forderte Prof. Dr. Jesús Garcia-Foncillas, Madrid, Spanien. Welche Chancen sonst verpasst werden, zeigt die klinische Relevanz der entitätsunabhängigen NTRK (Neurotrophe Tyrosin-Rezeptorkinase)-Fusionen.

Prof. Dr. Andreas von Deimling erforscht am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) und am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) neue Methoden zur präzisen Diagnostik von Hirntumoren. Das Team um Prof. von Deimling entwickelte einen maßgeschneiderten Antikörper, der als Marker an ein wichtiges Tumorprotein von Gliomen bindet. So können diese besonders aggressiven Hirntumoren besser eingeordnet und die Therapie entsprechend angepasst werden.

In der Doppelausgabe von JOURNAL ONKOLOGIE stehen Hirntumoren sowie Hirnmetastasen im Vordergrund. Auch wenn diese Tumoren immer als selten eingestuft werden, so rechnen wir in Deutschland mit ca. 30.000 Neudiagnosen jährlich. Das Feld hat sich erfreulich dynamisch entwickelt: Neben Neuigkeiten bei der Diagnose gibt es auch signifikante Fortschritte in der Therapie.

Die Behandlung maligner Astrozytome wird sich ab diesem Jahr etwas komplizierter gestalten. Das liegt daran, dass noch in 2021 eine revidierte WHO-Klassifikation erwartet wird und neue Studiendaten vorliegen. Die Revision der aktuellen WHO-Klassifikation aus dem Jahr 2016 wird auf der bereits erschienenen und überarbeiteten cIMPACT-NOW (Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy)-Klassifikation (Version 6) basieren und zu einer Neuklassifizierung der Gliome führen (1). Neu wird sicherlich die Diagnose des IDH-mutierten Astrozytoms vom WHO-Grad 4 sein (s.u.) – Tumoren, die vorher zum Teil (aber nicht ausschließlich) als IDH-mutierte Glioblastome diagnostiziert wurden. Die Diagnose Glioblastom wird nur noch bei fehlender IDH-Mutation gestellt. Demgegenüber können bei Erfüllung gewisser Kriterien (s.u.) früher als z.B. diffuses Astrozytom IDH-Wildtyp eingestufte Tumoren nun auch als Glioblastom bezeichnet werden. Ob sich die derzeit gängigen Therapiekonzepte einfach so auf die neuen Entitäten übertragen lassen, ist noch unklar.

Bei der Planung und Festlegung der Therapiestrategie bei Gliomen liegt ein besonderer Schwerpunkt auf der bildgebenden Diagnostik, der klinischen Untersuchung sowie den patient:innenspezifischen Faktoren. Der folgende Beitrag geht auf die perioperative Diagnostik sowie chirurgische Therapieoptionen ein. Ein weiterer Fokus liegt auf der Operation von Hirnmetastasen als den häufigsten intrakraniellen Tumoren sowie auf der chirurgischen Therapie von Schädelbasistumoren.

Hirntumoren im Kindesalter gleichen einem Mysterium. Nahezu jede 4. Tumorerkrankung im Kindesalter ist ein Hirntumor, wobei inkomplette chirurgische Resektion bei malignen Tumoren und postoperative Komplikationen eine besonders schlechte Prognose aufweisen. Vorgenanntes ist zunächst erschreckend und macht es notwendig, die interdisziplinäre Behandlung von Hirntumoren auch aus spezifischer neurochirurgischer Perspektive zu beleuchten. Sowohl präoperativ als auch postoperativ spielt die pädiatrische Onkologie eine wichtige Rolle im interdisziplinären Management von Kindern mit Hirntumoren. Jedes Kind sollte nach Möglichkeit in eine passende Studie einbezogen werden, damit in standardisierter Weise therapiert, und außerdem Erkenntnisse zur weiteren Verbesserung der Behandlungsergebnisse gewonnen werden können. In Deutschland ist der Studieneinschluss bei Kindern in einem wesentlich höheren Prozentsatz organisiert als bei Erwachsenen. Zahlreiche Aspekte wie z.B. Liquoranalyse, molekulargenetische Untersuchungen des Tumormaterials und eine Magnetresonanztomographie (MRT) der Wirbelsäule bei bestimmten Tumorentitäten sind unerlässlich.

Glioblastome sind die häufigsten hirneigenen Tumoren bei Erwachsenen. Ein relevanter Anteil dieser Tumoren ist primär oder posttherapeutisch in unterschiedlichem Ausmaß hypermutiert. Der Begriff Hypermutation ist nach heutigem Kenntnisstand nicht eindeutig definiert. In einer entitätsübergreifenden Analyse wurden > 10 Mutationen pro Megabase (Mb) als Grenzwert für eine Hypermutation festgelegt (1). Die Hypermutation in Glioblastomen stellt einen möglichen prädiktiven Marker für Immuntherapien dar. Die entitätsübergreifende Zulassung bestimmter Immuncheckpoint-Inhibitoren (CIs) für hypermutierte solide Tumoren durch die FDA schließt prinzipiell auch Glioblastome ein. Phase-I/II-Studien zur Bewertung der Effektivität einer Immuncheckpoint-Inhibition bei hypermutierten Glioblastomen werden derzeit durchgeführt. Gleichzeitig befinden sich Konzepte einer Immuntherapie für spezifische diagnostische Methylierungsgruppen in einer experimentellen und frühen klinischen Phase. Die Standardtherapie beim Glioblastom besteht – trotz enormer Fortschritte im Bereich der molekularen Klassifikation und vielgestaltiger präklinischer differentieller Einblicke in die Pathogenese – weiterhin aus einer Resektion gefolgt von einer Radiochemotherapie (RCT) mit dem Alkylans Temozolomid. Im Folgenden diskutieren wir die Ursachen und klinischen Implikationen einer hohen Mutationslast bei Glioblastomen und deren Methylierungssubtypen mit dem Potenzial, die Standardtherapie dieser spezifischen Subentität in Deutschland zu verändern.

Ein Problem bei der Hirntumordiagnostik mittels Magnetresonanztomographie ist die Unterscheidung zwischen erneutem Tumorwachstum und gutartigen Veränderungen, oft in Folge einer vorausgegangenen Therapie. Dies kann die Beurteilung des Therapieansprechens erheblich beeinträchtigen. Eine weitere wichtige Fragestellung ist die Beurteilung der Prognose der Hirntumorpatienten anhand bildgebender Verfahren bereits bei Diagnosestellung. Forscher der Klinik für Neurologie der Uniklinik Köln haben nun zusammen mit dem Forschungszentrum Jülich im Rahmen eines von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Forschungsprojektes exaktere Diagnosemöglichkeiten mittels moderner Bildgebungsmethoden untersucht.

Das Glioblastom ist der häufigste maligne Tumor des zentralen Nervensystems im Erwachsenenalter. Die Erkrankung betrifft ca. 3,2 Personen pro 100.000 Einwohner pro Jahr (1). Trotz mancher Fortschritte in der operativen und adjuvanten Behandlung in den letzten Dekaden führt die Erkrankung regelmäßig zum Tod. Der Krankheitsverlauf ist durch eine hohe Symptomlast und daraus resultierende Einschränkung der Lebensqualität sowie durch die nahezu sichere Rezidivierung des Glioblastoms gekennzeichnet. Mit der Erstlinientherapie beträgt das mediane Gesamtüberleben (mOS) ab Diagnosestellung 14,6 Monate (2), wobei weniger als 5% der Patienten 5 Jahre überleben (3). Die histo- und molekularpathologische Einteilung des Glioblastoms erfolgt nach der 2016 zuletzt aktualisierten Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (4). Der zufolge sind der Mutationsstatus des Isocitratdehydrogenase (IDH)-Gens und der Verlust chromosomalen Materials des kurzen Arms von Chromosom 1 und des langen Arms von Chromosom 19 (1p/19q-Kodeletion) relevante Biomarker beim Glioblastom. Das DNA-Reparaturprotein O⁶-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT), dessen O⁶-Position die Zielstruktur für alkylierende Zytostatika ist, wird durch Hypermethylierung des gleichnamigen Gen-Promoters vermindert exprimiert und die betroffene Glioblastom-Zelle dadurch chemosensibler. Wegen seiner prognostischen und prädiktiven Relevanz ist die Bestimmung des MGMT-Promoter-Methylierungsstatus im Rahmen der molekularen Diagnostik Standard (5).