Malignes Melanom

Erkennung im Frühstadium und immense Fortschritte in der Therapie haben in den letzten 20 Jahren das Überleben für Patient:innen mit schwarzem Hautkrebs deutlich verbessert. Rund 2 Drittel der Melanome werden früh genug erkannt und sind vollständig heilbar. Im fernmetastasierten Stadium liegen die 5-Jahres-Überlebensraten inzwischen bei rund 55%. Beim Deutschen Hautkrebskongress werden neue Therapiekonzepte vorgestellt. Kongresspräsident Prof. Dr. Bastian Schilling, Frankfurt am Main, und der 1. Vorsitzende der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO), Prof. Dr. Ralf Gutzmer, Minden, geben Einblicke in die aktuelle Diskussion.

Die Immuntherapie beim malignen Melanom macht weiter Fortschritte: Neueste 10-Jahres-Follow-up-Daten zur Kombinationstherapie mit den Immuncheckpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab zeigen eine hohe Gesamtüberlebensrate sowie eine hohe melanomspezifische Überlebensrate.

Die Updates zweier großer Studien belegen die langanhaltend hohe Wirksamkeit von Pembrolizumab beim frühen und fortgeschrittenen malignen Melanom.

Seit 2011 hat sich die Behandlung des metastasierten Melanoms durch die Zulassung von Immuntherapien und zielgerichteten Therapeutika dramatisch verändert, die Prognose betroffener Patient:innen entscheidend verbessert. Aus der COLUMBUS- Zulassungsstudie liegen mittlerweile Langzeitdaten über 7 Jahre zur Kombination von ­Encorafenib und Binimetinib beim inoperablen und metastasierten Melanom mit BRAF^V600-Mutation vor (1). ­Die COLUMBUS-Daten stellen das längste Follow-up einer Phase-III-Studie zur kombinierten BRAF-/MEK-Inhibition in dieser Indikation dar. Nach 97 Monaten ist weiterhin ein gutes Viertel der Teilnehmer:innen am Leben; das Risiko für Progress oder Tod war nach 7 Jahren gegenüber dem Kontrollarm nahezu halbiert (1).

Das Schleimhautmelanom (SHM) ist ein seltener Tumor, der im Gegensatz zum kutanen Melanom (CM) nicht mit UV-Strahlung assoziiert ist. Bislang wurden keine eindeutigen Risikofaktoren identifiziert. Die Diagnose erfolgt häufig erst im fortgeschrittenen Stadium. Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit ist bei der Diagnosestellung von SHM unabdingbar. Die Behandlung umfasst primär die lokale Exzision, danach sollte eine adjuvante Systemtherapie angeboten werden. Für die Auswahl geeigneter Therapieoptionen ist der molekulare Mutationsstatus von Bedeutung, wobei im Vergleich zum CM seltener BRAF-Mutationen, dafür häufiger KIT-Mutationen vorliegen. In fortgeschrittenen Stadien können sowohl Immuntherapie als auch zielgerichtete Therapien erwogen werden, jedoch gibt es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung wenig aussagekräftige Daten. Aufgrund der ungünstigen Prognose sind zusätzliche Erkenntnisse erforderlich, um Krankheitsverständnis und Behandlung weiter zu verbessern.

Für Patient:innen mit BRAF-mutiertem Melanom im Stadium III empfehlen Leitlinien die adjuvante Standardbehandlung mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib plus dem MEK-Inhibitor Trametinib (1). Die Kombinationstherapie konnte in früheren Auswertungen der internationalen doppelblinden, COMBI-AD-Studie den primären Endpunkt, das rezidivfreie Überleben (RFS), gegenüber Placebo deutlich verbessern (2) – ein Benefit, der auch in weiteren Studien-Updates bestätigt werden konnte. Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024 stellte Prof. Georgina V. Long, Sydney, Australien, nun neben den finalen Studiendaten für das RFS weitere relevante Endpunkte wie das fernmetastasenfreie Überleben (DMFS) und insbesondere das Gesamtüberleben (OS) vor – nach einem medianen Follow-up von 8 Jahren, der längsten Nachbeobachtungszeit in einer adjuvanten Studie beim Melanom im Stadium III (3).

 

Das Schleimhautmelanom (SHM) ist ein seltener Tumor, der im Gegensatz zum kutanen Melanom (CM) nicht mit UV-Strahlung assoziiert ist. Bislang wurden keine eindeutigen Risikofaktoren identifiziert. Die Diagnose erfolgt häufig erst im fortgeschrittenen Stadium. Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit ist bei der Diagnosestellung von SHM unabdingbar. Die Behandlung umfasst primär die lokale Exzision, danach sollte eine adjuvante Systemtherapie angeboten werden. Für die Auswahl geeigneter Therapieoptionen ist der molekulare Mutationsstatus von Bedeutung, wobei im Vergleich zum CM seltener BRAF-Mutationen, dafür häufiger KIT-Mutationen vorliegen. In fortgeschrittenen Stadien können sowohl Immuntherapie als auch zielgerichtete Therapien erwogen werden, jedoch gibt es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung wenig aussagekräftige Daten. Aufgrund der ungünstigen Prognose sind zusätzliche Erkenntnisse erforderlich, um Krankheitsverständnis und Behandlung weiter zu verbessern.

Die randomisierte klinische Studie KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 untersucht mRNA-4157 (V940), eine in der Prüfung befindliche individualisierte Neoantigentherapie (INT), in Kombination mit Pembrolizumab bei Patient:innen mit Melanom im Stadium III/IV mit hohem Rezidivrisiko nach vollständiger Resektion (n=157). Ergebnisse einer Analyse der Phase-IIb-Studie wurden kürzlich veröffentlicht.

Das Schleimhautmelanom (SHM) ist ein seltener Tumor, der im Gegensatz zum kutanen Melanom (CM) nicht mit UV-Strahlung assoziiert ist. Bislang wurden keine eindeutigen Risikofaktoren identifiziert. Die Diagnose erfolgt häufig erst im fortgeschrittenen Stadium. Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit ist bei der Diagnosestellung von SHM unabdingbar. Die Behandlung umfasst primär die lokale Exzision, danach sollte eine adjuvante Systemtherapie angeboten werden. Für die Auswahl geeigneter Therapieoptionen ist der molekulare Mutationsstatus von Bedeutung, wobei im Vergleich zum CM seltener BRAF-Mutationen, dafür häufiger KIT-Mutationen vorliegen. In fortgeschrittenen Stadien können sowohl Immuntherapie als auch zielgerichtete Therapien erwogen werden, jedoch gibt es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung wenig aussagekräftige Daten. Aufgrund der ungünstigen Prognose sind zusätzliche Erkenntnisse erforderlich, um Krankheitsverständnis und Behandlung weiter zu verbessern.

Die Zusammensetzung der Darmmikrobiota hat einen wesentlichen Einfluss auf das Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) – das haben Studien in den vergangenen Jahren gezeigt. Mikrobiom-zentrierte Interventionen (MCI) wie die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) und lebende biotherapeutische Produkte (LBP) bieten vielversprechende Ansätze zur Verbesserung des ICI-Ansprechens. Auch Faktoren wie der Einsatz von Antibiotika, Ernährungsgewohnheiten und das Vorliegen einer Dysbiose sind dabei relevant. Wie Wirt und Mikroorganismen interagieren, kann durch den Einsatz von „Omics“-Technologien entschlüsselt werden. Den aktuellen Kenntnisstand hat ein internationales Team aus Wissenschaftler:innen und Ärzt:innen nun zusammengefasst.

Die adjuvante PD-1-Inhibitortherapie des Melanoms nach vollständiger chirurgischer Resektion gehört mittlerweile zu den etablierten Behandlungsstandards im resezierten Stadium III/IV. Die Rezidivgefahr ist aber nicht nur auf spätere Tumorstadien beschränkt: Patient:innen in den Stadien IIB/C haben eine ähnliche Prognose wie in den Stadien IIIA/B (1, 2) und kommen für eine frühzeitige adjuvante Therapie in Betracht, die das Rezidivrisiko senken und das tumorfreie Überleben verlängern kann.

Die intratumorale Injektion von TLR-9(„toll-like receptor 9“)-Agonisten als Ergänzung zu systemisch verabreichtem Ipilimumab konnte bei Erkrankten mit Anti-PD1-refraktären fortgeschrittenen Melanomen weder das Ansprechen noch das Überleben im Vergleich zu alleinigem Ipilimumab verbessern. Es fand sich auch keine Subgruppe von Patient:innen, die von der kombinierten Strategie profitierte (1). Das sind die Ergebnisse der Phase-III-Studie ILLUMINATE 301, die aufgelegt worden war, nachdem eine Phase-I/II-Studie ermutigende Daten für die Kombinationsstrategie geliefert hatte (1). Prof. Carolin Roberts, Villejuif, Frankreich, stellte die Ergebnisse der Studie bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024 vor (2). Für die schwer behandelbare Population von Erkrankten mit PD-L1-refraktären Tumoren bedarf es nun neuer Behandlungsansätze.

In einer Studie haben Forschende des Universitätsklinikums Bonn (UKB) einen neuen Flüssigbiopsie-Biomarker identifiziert, mit dem das Ansprechen auf eine Immuntherapie mit PD-1-Inhibitoren bei Melanom-Patient:innen nachgewiesen werden kann (1). Dies könnte für die Patient:innen eine individuellere Behandlung ermöglichen.

Wir befinden uns an einem historischen Punkt in der Melanombehandlung, so Dr. Eva Muñoz Couselo, Barcelona, Spanien, auf dem diesjährigen ESMO. Die adjuvante Immuntherapie ist derzeit die Standardbehandlung mit überschaubarem Toxizitätsprofil für Patient:innen mit resezierten Melanomen im Stadium IIB-IV. Bei den neoadjuvanten Therapien korreliert das pathologische Komplettansprecehn (pCR) mit einem verbessertem rezidivfreiem Überleben (RFS). Die optimale Dauer der neoadjuvanten Therapie und das optimale Schema der Durchführung sind noch nicht eindeutig festgelegt.

Wir befinden uns an einem historischen Punkt in der Melanombehandlung, so Dr. Eva Muñoz Couselo, Barcelona, Spanien, auf dem diesjährigen ESMO. Die adjuvante Immuntherapie ist derzeit die Standardbehandlung mit überschaubarem Toxizitätsprofil für Patient:innen mit resezierten Melanomen im Stadium IIB-IV. Bei den neoadjuvanten Therapien korreliert das pathologische Komplettansprecehn (pCR) mit einem verbessertem rezidivfreiem Überleben (RFS). Die optimale Dauer der neoadjuvanten Therapie und das optimale Schema der Durchführung sind noch nicht eindeutig festgelegt.

PD Dr. Philipp Jansen, Oberarzt der Klinik für Dermatoonkologie und Phlebologie am Universitätsklinikum Bonn (UKB), wurde jetzt von der der deutschen Gesellschaft für Dermatochirurgie (DGDC) der Publikationspreis 2023 verliehen. In Rahmen einer multizentrischen Studie entwickelte der Dermatologe erfolgreich eine KI-basierte Methode zur Erkennung von Melanom-Metastasen in Lymphknoten-Schnitten. Diese neuen Erkenntnisse wurden bereits in der Fachzeitschrift „European Journal of Cancer“ veröffentlicht (1).

Noch vor nicht allzu langer Zeit waren die Überlebensraten von Melanom-Patient:innen deutlich kleiner als heute, da keine effektiven Therapien möglich waren. „Die Patient:innen starben, ohne große Chance auf therapeutische Behandlung“, erinnerte sich Prof. Dr. Claudia Pföhler, Homburg. Heute hingegen haben die betroffenen Patient:innen gute Überlebenschancen. Welche Therapieoptionen aktuell zur Verfügung stehen, und was in Zukunft vielleicht möglich sein wird, berichtete Pföhler im Rahmen des Kongresses der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) 2023 in Hamburg.

Da die meisten Melanome in einem frühen Stadium entdeckt werden und der Fokus daher auf den Therapien für dieses Patientenkollektiv liegt, ist es wichtig, auch einen Blick auf die adjuvanten Behandlungsmöglichkeiten zu werfen, die für Patient:innen im Stadium II zur Verfügung stehen. Im Rahmen des Deutschen Hautkrebskongresses der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) 2023 gaben Dr. Peter Mohr, Buxtehude, Prof. Dr. Jessica Hassel, Heidelberg, und Prof. Dr. Christoffer Gebhardt, Hamburg, Einblicke.

Therapiepause und darauf hoffen, dass man kein Rezidiv entwickelt oder eine adjuvante Therapie in Anspruch nehmen? Das ist die große Frage beim Melanom im Stadium II. Der Diplompsychologe Urs Münch, Berlin, beleuchtete auf dem Deutschen Hautkrebskongress der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) 2023 die Herausforderungen für die Kommunikation aus psycho(onko)logischer Sicht.