Malignes Melanom | Beiträge ab Seite 4

Nach 3 rundum mit aktuellen Informationen, anregenden Vorträgen und komplexen Diskussionen angefüllten Tagen ging der 31. Deutsche Hautkrebskongress erfolgreich zu Ende. Über 1.000 Teilnehmer verfolgten den hybriden Fachkongress mit dem Fokus auf neuen Strategien in Diagnostik und Therapie beim malignen Melanom und anderen bösartigen Hauttumoren. Es war ein rundum gelungenes dermato-onkologisches Update für Mediziner und das beteiligte Behandlungsteam auf hohem Niveau mit aktuellen klinischen Daten und vielen neuen Erkenntnissen, wie Kongresspräsident Dr. Peter Mohr, Buxtehude, betonte – vor allem für Hautkrebs in fortgeschrittenen Stadien, sowohl des Melanoms als auch epithelialer Hautkrebsarten.

Aufgeschobene Arzttermine während der Corona-Pandemie lassen beim malignen Melanom mehr Fälle unter anderem in Stadium IV befürchten (1, 2). Doch bei der Therapie sind Fragen offen. „Die Erstellung von evidenzbasierten Leitlinien benötigt Zeit, sodass nicht alle aktuellen Daten berücksichtigt werden können. Gerade bei der wichtigen Frage nach der Therapiesequenz können uns die Leitlinien noch keine Antwort geben“, hob Prof. Dr. Axel Hauschild, Universitäts-Hautklinik Kiel, auf dem 31. Deutschen Hautkrebskongress (ADO) hervor. Ein Blick auf die Versorgungsrealität könne daher aufschlussreich sein, erklärten er und Prof. Dr. Dirk Schadendorf, Universitätsklinikum Essen sowie Prof. Dr. Erika Richtig, Medizinische Universität Graz. Es zeigt sich, dass die zielgerichtete Therapie – gerade bei einem hohen Remissionsdruck – eine wichtige Rolle in der Erstlinie spielen kann (3). Erste Real-World-Daten zu Encorafenib plus Binimetinib beim nichtresezierbaren oder metastasierten Melanom mit einer BRAFV600-Mutation untermauern den Einsatz in der Erst- und Zweitlinie (6-15).

Auffällig viele lebensbedrohliche Krankheiten verlaufen bei Männern schwerer als bei Frauen. Ein aktuelles Beispiel dafür ist die durch SARS-CoV-2 verursachte COVID-19-Erkrankung. Aber auch bei Krebserkrankungen tragen Männer ein deutlich höheres Risiko für einen schweren Verlauf. Eine molekulare Ursache für diesen Unterschied zwischen den Geschlechtern hat nun ein Forschungsteam der Technischen Universität München (TUM) im Rahmen eines von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Forschungsprojektes entdeckt.

Nach einem Follow-up von mindestens 6,5 Jahren zeigte sich in der Phase-III-Studie CheckMate 067, die Prof. James Larkin, London/UK, vorstellte, eine anhaltendes Tumoransprechen mit Nivolumab und der Kombination aus Nivolumab + Ipilimumab bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem  Melanom. Dabei handelt es sich um die längsten Follow-up Daten aus einer klinischen Studie zur Kombinations-Immuntherapie beim metastasierten Melanom. Im Vergleich zu Ipilimumab mono waren Ansprechen, Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben signifikant verbessert.

Durch den Einsatz moderner Systemtherapien kann heute eine relevante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit metastasiertem Melanom erreicht werden. Kombinationstherapien aus BRAF- und MEK-Inhibitoren sind mittlerweile fester Bestandteil der Erstlinientherapie des BRAF-V600-mutierten Melanoms. Während bei Nachweis einer NRAS-Mutation eine zielgerichtete Monotherapie mit MEK-Inhibitoren möglich ist, können bei therapierelevanter c-KIT-Mutation gegen KIT gerichtete Kinase-Inhibitoren eingesetzt werden. Die zielgerichtete Therapie des NRAS- oder KIT-mutierten Melanoms kann derzeit in Deutschland jedoch wegen der fehlenden Zulassung nur als „off-label use“ erfolgen und wird aufgrund zugelassener immuntherapeutischer Ansätze nur im Rahmen der Zweitlinientherapie empfohlen. Aktuelle Studien untersuchen neue Therapie-Targets und Kombinationstherapien, um die Behandlungseffektivität weiter zu steigern.

Seit 2008 haben gesetzlich Versicherte ab 35 Jahren in Deutschland alle 2 Jahre Anspruch auf eine Hautkrebs-Früherkennungsuntersuchung. Der Nutzen des Screenings ist jedoch auch mehr als 10 Jahre nach Start des Programms fraglich. Forschende am NCT/UCC Dresden und der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus Dresden fanden nun in einer groß angelegten Analyse von Krankenkassendaten von gut 1,4 Millionen Versicherten aus Sachsen deutliche Hinweise darauf, dass das Screening die hautkrebsbedingte Sterblichkeit tatsächlich senken könnte. Die Ergebnisse wurden im British Journal of Dermatology veröffentlicht.

Die zielgerichtete adjuvante Therapie von Betroffenen mit reseziertem Melanom des Stadiums III mit BRAF- und MEK-Inhibitoren erhöht die Wahrscheinlichkeit einer langfristigen Rezidivfreiheit, geht aber gerade in den ersten Behandlungsmonaten mit Nebenwirkungen einher, die zum Therapieabbruch führen können. Ein proaktives Fiebermanagement kann das verbessern.

Hirnmetastasen machen den größten Anteil intrakranieller Tumoren beim Erwachsenen aus und sind nicht selten mit beeinträchtigenden neurologischen Begleitsymptomen assoziiert. Häufige Ausgangstumoren sind das Lungenkarzinom, das Mammakarzinom und das maligne Melanom. Nach wie vor definiert das Auftreten einer Hirnmetastasierung einen prognostisch ungünstigen Umstand. Die meisten in das Gehirn metastasierende Tumoren sind wenig sensibel für klassische Chemotherapeutika. In den letzten Jahren sind Patient:innen mit Hirnmetastasen zunehmend in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht worden, sodass inzwischen verschiedene molekular zielgerichtete sowie immuntherapeutische Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind. Durch den Einsatz solcher personalisierter Therapien kann eine verbesserte Tumorkontrolle mit verlängerten Überlebenszeiten erreicht werden.

Im Rahmen des diesjährigen EADO-Kongresses standen viele der selteneren Entitäten im Fokus der virtuellen Symposien. In einer Sitzung zu okulären Melanomen wurden Einschätzungen für potenzielle Therapieoptionen insbesondere für das Aderhautmelanom diskutiert.

Sarkome zeigen auf molekularer Ebene eine hohe Diversität. Angiosarkome sind eine sehr heterogene, maligne Erkrankungsgruppe mit einem breiten Spektrum an Subgruppen. Aufgrund der Heterogenität gibt es nur wenige evidenzbasierte Therapieoptionen. In dem CME-Beitrag werden Risikofaktoren, Klinik, Diagnostik und Therapie­ansätze vorgestellt. Darüber hinaus wird das Potenzial von Liquid Biopsy bei Weichgewebesarkomen erläutert. Die Genotypisierung freier, zirkulierender DNA bietet den Vorteil, spezifische, tumorassoziierte genetische Mutationen im peripheren Blut nachzuweisen.

Durch den Einsatz moderner Systemtherapien kann heute eine relevante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit metastasiertem Melanom erreicht werden. Kombinationstherapien aus BRAF- und MEK-Inhibitoren sind mittlerweile fester Bestandteil der Erstlinientherapie des BRAF-V600-mutierten Melanoms. Während bei Nachweis einer NRAS-Mutation eine zielgerichtete Monotherapie mit MEK-Inhibitoren möglich ist, können bei therapierelevanter c-KIT-Mutation gegen KIT gerichtete Kinase-Inhibitoren eingesetzt werden. Die zielgerichtete Therapie des NRAS- oder KIT-mutierten Melanoms kann derzeit in Deutschland jedoch wegen der fehlenden Zulassung nur als „off-label use“ erfolgen und wird aufgrund zugelassener immuntherapeutischer Ansätze nur im Rahmen der Zweitlinientherapie empfohlen. Aktuelle Studien untersuchen neue Therapie-Targets und Kombinationstherapien, um die Behandlungseffektivität weiter zu steigern.

Die Inzidenz des Melanoms der Haut ist in den vergangenen Dekaden gestiegen. Etwa jeder 50. Mensch in Deutschland erkrankt in seinem Leben an einem malignen Melanom. Das Melanom ist für ca. 90% aller Todesfälle an Hautkrebs verantwortlich und ist für Frauen in Deutschland der fünfthäufigste und für Männer der achthäufigste Tumor. Dermatologen und Epidemiologen rechnen in den nächsten Jahren mit einem weiteren Anstieg, vor allem bei Menschen über 60 Jahren. Das frühzeitige Erkennen von Melanomen ist der Schlüssel zur Reduktion der hohen Morbidität und Mortalität des malignen Melanoms. Dr. Felix Kiecker, Berlin, erläutert Präventionsmaßnahmen sowie die aktuelle Diagnostik und Therapie.

In der metastasierten Situation des Mammakarzinoms rücken neben der klassischen Chemotherapie die zielgerichteten Therapien mehr und mehr in den Vordergrund. Die personalisierte Therapie hat die Herangehensweise bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen in den vergangenen Jahren grundlegend verändert und die Lebenserwartung vieler Patientinnen deutlich verbessert. Prof. Dr. Sherko Kümmel, Essen, zeigt die Chancen und die Ziele auf, die sich durch die personalisierte Therapie ergeben.

Bei einer Vielzahl von Krebserkankungen gibt es durch Medikamente mit neuen Wirkprinzipien inzwischen sehr gute Behandlungsfortschritte. So hat sich in den vergangenen Jahren auch die Therapie des Mammakarzinoms grundlegend gewandelt. Die Fortschritte in der Brustkrebsforschung und -therapie ermöglichen auch eine verbesserte Früherkennung und haben dazu beigetragen, die Sterberate zu reduzieren. Vor allem die individualisierte, zielgerichtete Behandlung bedeutet eine verminderte Belastung für Patientinnen sowie verbesserte Heilungsergebnisse und ein längeres Überleben. Prof. Dr. Volkmar Müller, stellvertretender Klinikdirektor und Leiter konservative gynäkologische Onkologie, Klinik und Poliklinik für Gynäkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, erläutert, welche Ergebnisse mit der personalisierten Medizin bei Brustkrebs erzielt werden können und gibt einen Überblick über die Therapiestrategien.

Die Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2020, die ausschließlich virtuell stattfand, brachte wieder eine Vielzahl neuer Erkenntnisse zur Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren bei unterschiedlichen Tumorentitäten – bis hin zu Therapiedurchbrüchen mit praxisveränderndem Potenzial. Allein zum Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) wurden 43 Abstracts bei 13 Tumorentitäten vorgestellt, die neben Studien-Updates auch Ergebnisse bei neuen Indikationen umfassten. Zudem deutete sich an, dass neuartige Checkpoint-Inhibitoren (CIs) jenseits bekannter Signalwege eine Bedeutung in der klinischen Onkologie erlangen könnten.

In der zweiten Therapielinie nach CTLA-4- und/oder PD-1-Blockade ist die zielgerichtete Therapie mit -Encorafenib + Binimetinib eine gute Therapieoption. Aktualisierte Ergebnisse und Subgruppenauswertungen der Phase-III-Studie COLUMBUS wurden diskutiert, die die Kombination auch im Langzeitverlauf bestätigen. In der Studie wurde Encorafenib + Binimetinib (COMBO450) vs. Encorafenib (300 mg, qd) vs. Vemurafenib (960 mg, 2x tägl.) bei Patienten mit BRAF V600E/K-mutiertem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom geprüft.

Wie Dr. Peter Mohr, Buxtehude, betonte, gebe es beim malignen Melanom ab Stadium III zahlreiche Therapieoptionen, v.a. bei Vorliegen einer BRAF-Mutation. Darüber hinaus gibt es nun auch die Möglichkeit, eine PD-1-Monotherapie mit Pembrolizumab (Keytruda^®) in einem Intervall von 6 statt 3 Wochen zu verabreichen. Dies sei besonders in Corona-Zeiten, wo Patienten seltener in die Praxis kämen, oder auch bei Patienten, bei denen eine adjuvante Therapie diskutabel sei, zu begrüßen, so Mohr.

Die Zulassung der intratumoralen Immuntherapie beim metastasierten Melanom und die Entwicklung zahlreicher neuer intratumoraler Medikamente machen eine standardisierte Evaluation des Ansprechens auf diese einzigartige Behandlungsstrategie nötig. Die RECIST-Kriterien für die Bewertung des Ansprechens einer Behandlung bei soliden Tumoren sind nicht geeignet, um das Ansprechen für injizierte und nicht injizierte Tumoren separat zu beurteilen. Ausgehend von RECIST wurden beim ASCO neue Kriterien, die „intratumoral immunotherapy response evaluation criteria in solid tumors“ (itRECIST) vorgeschlagen, um Daten zu erfassen und lokales und systemisches Ansprechen in klinischen Studien mit intratumoralen Immuntherapien standardisiert zu bewerten.

Prof. Dr. Gebhardt leitet als stellvertretender Klinikdirektor am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf das Hauttumorzentrum und die Experimentelle Dermatologie. Im Interview erläutert er die alternativen Behandlungsintervalle des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab* und geht insbesondere auf die besonderen Gegebenheiten durch die SARS-CoV-2-Pandemie ein.