Malignes Melanom | Beiträge ab Seite 8

Die Immun-Checkpoint-Modulatoren sind inzwischen in der Therapie von Tumorerkrankungen fest etabliert und haben zu einem Paradigmenwechsel in der Onkologie geführt. So können Patienten profitieren, deren Tumorerkrankungen bislang durch herkömmliche Therapien nur wenig beeinflusst werden konnten. Darüber hinaus kann insbesondere das Gesamtüberleben bei einem Teil der Patienten signifikant verlängert werden. Neue Kombinationen zeigen in frühen Studien aussichtsreiche Ergebnisse und werden die Ansprechraten vermutlich weiter erhöhen. Autoimmunnebenwirkungen sind allerdings zu beachten, die gerade bei Kombinationstherapien auch stark ausgeprägt sein können. Eine umfassende Patientenschulung und Betreuung durch den behandelnden Arzt ist unerlässlich. Zukünftige Entwicklungen zielen daher darauf ab, Biomarker zu identifizieren, die das Ansprechen und die Nebenwirkungsrisiken besser prädizieren, um die Risiko-Nutzen-Bewertung dieser Therapieform zu optimieren und zu personalisieren. Die Immuntherapie hat mit Hilfe der Immun-Checkpoint-Modulation einen großen Durchbruch erzielt. Erstmals konnte eine gute Wirksamkeit in der Behandlung einer Vielzahl von fortgeschrittenen Tumorerkrankungen erzielt werden. Wie wirken diese neuen Therapien, welche Nebenwirkungen haben sie und was können wir von der Zukunft erwarten? Diesen Fragen soll im nachfolgenden Artikel nachgegangen werden.

Der adoptive Transfer gerichteter Immunzellen mit Chimären Antigen-Rezeptoren (CARs) ist eine vielversprechende, neuartige Krebstherapie. In vielen Fällen, in denen konservative Therapien versagt haben, konnten die genetisch manipulierten Immunzellen spezifisch bösartige Zellen angreifen und eliminieren. Nach den Erfolgen bei Leukämien werden derzeit Behandlungsstrategien gegen solide Tumoren verfolgt. Exemplarisch wird der geplante Therapieansatz zur Behandlung des malignen Melanoms mit CAR-T-Zellen in Deutschland vorgestellt. Chancen und Risiken dieser neuartigen GTMPs (gene therapy medicinal products) werden unter besonderer Beachtung der Sicherheitsbestimmungen und der automatisierten Herstellung diskutiert.

„Es ist spannend zu sehen, wohin sich die immunonkologischen Therapiemöglichkeiten zur Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren und des Magenkarzinoms entwickeln“, berichtete Prof. Dr. Ulrich Keilholz, Berlin, im Rahmen eines Satellitensymposiums auf dem 13. Herbstkongress der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft (AIO) in Berlin.

Die „Behandlungslandschaft“ beim klassischen Hodgkin-Lymphom entwickelt sich stetig weiter: Im Oktober hat Nivolumab als erster PD-1-Inhibitor eine positive CHMP-Empfehlung für die Zulassung zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (cHL) bei Erwachsenen nach autologer Stammzelltransplantation und Behandlung mit Brentuximab Vedotin erhalten. Wird die Zulassung erteilt, könnte die Immun-Onkologie bald auch in der Therapie des cHL Fuß fassen.

In der Therapie des Ovarialkarzinoms sind die chemotherapeutischen Substanzen seit Jahren etabliert und konnten keine wegweisende Änderung erfahren. Trotz Dosiseskalation, Dosisintensivierung, Hinzunahme einer dritten Substanz oder Erhaltungstherapie konnte keine signifikante Überlebensverbesserung erzielt werden, sodass auf den zielgerichteten Substanzen wie bei anderen Malignomen großes Augenmerk und Hoffnung liegt. Beim Ovarialkarzinom spielen drei Substanzklassen eine klinische Rolle, auf die im Weiteren genauer eingegangen wird: Angiogenese-Inhibitoren, poly ADP ribose polymerase(PARP)-Inhibitoren, deren Kombination und – bisher nur in Studien verfügbar – die Immuntherapie mit programmed death 1(PD-1/PD-L1)-Antikörpern (Checkpoint-Inhibitoren). Durch die – auf die Tumorzelle – zielgerichtete Therapie entstehen jedoch Herausforderungen für den behandelnden Gynäkoonkologen, da neue Nebenwirkungen auftreten können und für jede Substanz spezifische Besonderheiten bedacht werden müssen.

Auf dem ESMO-Kongress 2016 wurden Langzeitdaten zur Behandlung des malignen Melanoms mit Checkpoint-Inhibitoren diskutiert. Jeffrey Weber, New York, USA, betonte das Erreichen eines Plateaus der Überlebenskurven, das auf ein Langzeitüberleben unter der Immuntherapie hindeutet. Einen weiteren Fokus legte Weber auf Daten, die eine langfristig andauernde Remission nach Therapieabbruch zeigten.

Nach dem Durchbruch der Checkpoint-Inhibitoren in der Behandlung des malignen Melanoms stellte sich die Frage, ob Checkpoint-Blockaden auch bei anderen Entitäten wirksam sind. Durch die Zulassung von PD-1-Inhibitoren als Zweitlinientherapie beim metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) und neuesten Studienergebnissen in der Behandlung des Urothelkarzinoms ist diese Frage nun beantwortet, wie Roger Dansey, MSD Senior Vice President, bei einer Pressekonferenz von MSD resümierte.

Die Kombinationstherapie mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib und dem MEK-Inhibitor Cobimetinib erzielt bei zuvor unbehandelten Patienten mit BRAF^V600-Mutations-positivem fortgeschrittenen Melanom langfristig hohe Ansprechraten. Auch nach 2 Jahren Therapie lebte noch jeder zweite Patient. Den größten Benefit haben Patienten mit normalem Laktatdehydrogenase (LDH)-Wert.

Gemäß der aktualisierten S3-Leitlinie – für die ein großes Update schon wieder am 28.11.2016 ansteht – sollen Patienten mit einer BRAF^V600-Mutation in der Erst- oder Zweitlinie eine zielgerichtete, mutationsbasierte Kombinationstherapie aus einem BRAF- und MEK-Inhibitor erhalten. Zwei Kombinationspräparate stehen zur Verfügung: Dabrafenib + Trametinib sowie Vemurafenib + Cobimetinib. Mit Pembrolizumab (Keytruda^®) und Nivolumab sind PD-1-Antikörper zur Behandlung des inoperablen oder metastasierten Melanoms in jeder Therapielinie zugelassen. In mehreren multizentrischen Studien lag das Ansprechen regelmäßig bei 30-40%. Die 2-Jahres-Überlebensraten betrugen 55%.

Die raschen Entwicklungen im Bereich der immunonkologischen Therapien werfen in der täglichen klinischen Praxis einige Fragen auf. Auf dem diesjährigen Kongress der European Association of Dermato-Oncology (EADO) wurde im Rahmen eines von Prof. Dr. Christoph Höller, Wien, moderierten Symposiums erörtert, welche Therapie wann am besten angewendet wird und wie unerwünschte Nebenwirkungen, die spezifisch unter diesen neuen Medikamenten auftreten, erfolgreich behandelt werden können.

Beim diesjährigen Kongress der European Association of Dermato-Oncology (EADO) wurden im Rahmen eines Satellitensymposiums immunonkologische Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren des fortgeschrittenen malignen Melanoms kritisch diskutiert und hinterfragt. Prof. Dr. Axel Hauschild, Kiel, leitete die Debatte.

Die multizentrische Dosis-Eskalationsstudie BRIM-7, eine Phase-Ib-Studie, zeigte die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit dem MEK-Inhibitor Cobimetinib und dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib bei Melanom-Patienten mit der BRAF-Mutation V600 (1). Auf dem diesjährigen EADO-Kongress wurden nun die Langzeitergebnisse dieser Studie vorgestellt (2).

Hautkrebs gehört zu den Tumorentitäten, die eine steigende Inzidenz aufweisen – verursacht vor allem durch ausgeprägte UV-Exposition. Prof. Dr. Claus Garbe, Präsident der European Association of Dermato Oncology (EADO), zog beim 16. World Congress on Cancers of the Skin (WCCS) daher das Fazit, dass in Zukunft ein Fokus auf die Prävention von Hautkrebserkrankungen gelegt werden sollte. Der Kongress widmete sich allerdings vorrangig der Einordnung der verfügbaren Therapien für die metastasierte Erkrankung und den Erkenntnissen aus Biomarkeranalysen.

Wie eine retrospektive Beobachtungsanalyse von 811 Patienten mit metastasiertem Melanom zeigte, wurde die Mehrheit der Patienten in der Erstlinie mit Vemurafenib behandelt (1).

Im Rahmen des EADO-Kongresses in Wien wurden Ergebnisse vorgestellt, wie prognostische Faktoren das Langzeitgesamtüberleben von Patienten mit metastasiertem Melanom mit einer BRAFV600-Mutation, die in der offenen, randomisierten Phase-III-Studie BRIM-3 mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib behandelt wurden, beeinflussen (1).
 

Mit einem dermato-onkologischen Update knüpft der diesjährige Deutsche Hautkrebskongress der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) an die letzten erfolgreichen Hautkrebskongresse an. Tagungsschwerpunkte waren neue Strategien in der Behandlung des Melanoms und Perspektiven für Melanom-Patienten mit Hirnmetastasen.

Auf dem diesjährigen ADO-Kongress wurden im Rahmen eines Satellitensymposiums Therapieoptionen des malignen Melanoms mit Checkpoint-Inhibitoren diskutiert. Besondere Aufmerksamkeit verdiente dabei eine Analyse der CheckMate-Studien 067 und 069, deren Ergebnisse zeigten, dass Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab abgebrochen hatten, sich in einem günstigeren Tumorstadium befanden als Patienten, die die Therapie fortführten.