Hämatologie | Beiträge ab Seite 71

Der Einzug neuer Medikamente der zweiten und dritten Generation sowie die Etablierung der monoklonalen Antikörper hat die Therapie des Multiplen Myeloms (MM) in den letzten Jahren revolutioniert. Durch die Verwendung von 3- und 4-Fach-Kombinationen können immer tiefere und lang anhaltende Remissionen bei günstigem Profil unerwünschter Wirkungen (AEs) erzielt werden, sodass der Stellenwert der autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) mit jeder neuen Zulassung in Frage gestellt wurde. Im folgenden Artikel soll zunächst anhand der neuesten Daten die Rolle der autoSCT bei der Behandlung des neudiagnostizierten Myeloms definiert werden. Ferner wird die aktuelle Studienlage zur Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie aufgezeigt.

CAR-T-Zellen sind genetisch-modifizierte, autologe T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) tragen und sich gegen ausgewählte Oberflächenantigene auf Tumorzellen richten. CAR-T-Zellen sind darüber hinaus in der Lage, die Zielzellen zu töten und durch Persistenz in vivo eine langanhaltende Immunantwort aufrecht zu erhalten. Eine vorausgehende Lymphodepletion durch eine Chemotherapie oder Radiotherapie trägt zu einer lang andauernden Persistenz von CAR-T-Zellen in vivo bei. In den letzten Jahren haben eine rasante Entwicklung der CAR-T-Zell-Technologie und der Einsatz in frühen klinischen Studien bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien stattgefunden. Vielversprechende Ergebnisse wurden bereits in der klinischen Prüfung von BCMA-CARs erreicht. Präklinische Untersuchungen zu CD38, SLAMF7 und CD44v6 CAR-T-Zellen verliefen erfolgreich. Die Ergebnisse der klinischen Phase-I/II-Studien zu CD19, CD138, kappa-Leichtketten, LeY und NKG2D CARs beim Multiplen Myelom (MM) werden mit Spannung erwartet.

Seit 2015 konnten dank einer hohen Studienaktivität 5 neue Substanzen zur Therapie des rezidivierten/refraktären Multiplen Myeloms (rrMM) zugelassen werden. Aktuelle Studien untersuchen neben dem Einsatz dieser Substanzen in der Erstlinientherapie neue Vertreter bekannter und neuer Substanzklassen. Bei Letzteren ist die Studienaktivität, wie auch bei vielen anderen onkologischen Entitäten, aktuell im Bereich der Immuntherapien besonders hoch. In Deutschland existieren mit der German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) und der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM) zwei akademische Studiengruppen, die sog. investigator-initiated trials (IITs) durchführen. Schwerpunkt dieser beiden Studiengruppen sind große multizentrische Therapiestudien zur Hochdosischemotherapie und anschließenden autologen Stammzelltransplantation (autoSCT) in Kombination mit neuen Substanzen wie Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern. In den letzten Jahren rücken verstärkt Studien für spezifische Patientengruppen in den Fokus (z.B. für Hochrisiko-Patienten oder Patienten mit definierten genetischen Markern). Molekulare Remissionen (minimal residual disease; MRD) gewinnen als Studienendpunkt zunehmend an Bedeutung. Umfangreiche wissenschaftliche Begleitprogramme liefern Erkenntnisse über Biologie, Risiko- und Prognosefaktoren des MM. Daneben entfällt ein großer Teil der Studienaktivität auf Pharmaunternehmen, die ihre eigenen Substanzen im Rahmen von company-sponsored trials (CST) erforschen. Dieser Artikel soll im Folgenden einen Überblick (Tab. 1A, B) über eine Auswahl der interessantesten aktuellen Studien geben und dabei den Fokus auf Entwicklungen der Therapielandschaft in Deutschland legen. Dabei folgt er dem natürlichen Verlauf der Erkrankung vom Smoldering Myeloma (SM) über das neu diagnostizierte, therapiepflichtige Myelom (NDMM) hin zum rrMM.

Die Chemotherapie ist weiterhin eine wichtige Säule der systemischen onkologischen Therapie, betonte Prof. Dr. Hartmut Link, Kaiserslautern, anlässlich des Deutschen Krebskongresses in Berlin (1). Damit ist auch die Prophylaxe von febrilen Neutropenien (FN) als lebensbedrohliche Komplikation der Chemotherapie weiterhin von großer Bedeutung. Die FN-Prophylaxe mit Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren wird nach der aktuellen S3-Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen Patienten“ (2) nicht nur abhängig von der Art der Zytostatika empfohlen, sondern auch unter Berücksichtigung von individuellen Risikofaktoren, die sich im Verlauf der Behandlung ändern können. Deshalb sollte das FN-Risiko vor jedem Chemotherapie-Zyklus erneut ermittelt werden.

Autologe Stammzelltransplantation (autoSCT) ist eine etablierte Therapie bei rezidivierten lymphoproliferativen Erkrankungen und rezidivierten Hodentumoren. Der größte Anteil davon entfällt in Deutschland auf die Therapie des Multiplen Myeloms. Infektionen während der Neutropenie-Phase nach hochdosierter Chemotherapie und autoSCT (Tab. 1) sind in Anbetracht der Morbidität und Mortalität von großer Bedeutung. Bei nur ca. einem Drittel der Infektionen lässt sich ein mikrobiologischer Nachweis führen. Bakterielle Infektionen sind hauptsächlich für die Infektionen in der Neutropenie-Phase verantwortlich. Virus-Reaktivierungen bzw. -Infektionen und Pilz-Infektionen machen nur einen geringen Anteil der Infektionen aus. Die rechtzeitige Gabe mit empirischer antibiotischer Therapie ist bei Infektionen in der Neutropenie-Phase unumgänglich. Eine umfassende Diagnostik für die Suche nach spezifischen Erregern ist sinnvoll, ergibt jedoch in vielen Fällen keinen wegweisenden Befund. Eine zusätzliche Gabe empirischer antimykotischer Therapie ist bei prolongierter Neutropenie, Nicht-Ansprechen der empirischen antibiotischen Therapie sowie klinischer Instabilität angezeigt. Zur Reduzierung der Dauer der Neutropenie, antibiotischer Therapie und des Krankenhausaufenthaltes ist die Gabe von Granulozyten-Kolonie-Stimulierendem Faktor (G-CSF) sinnvoll.

Die Immunchemotherapie ist der Goldstandard in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Follikulären Lymphoms (FL). Bei der Frage, welcher Antikörper eingesetzt werden sollte, zeichnet sich eine Überlegenheit von Obinutuzumab (Gazayvaro^®) über den bisherigen Standard Rituximab ab (1). Dies bestätigte jetzt eine neue Analyse der GALLIUM-Studie: Unter Obinutuzumab hatten nur halb so viele Patienten innerhalb der ersten 24 Monate nach Therapiebeginn einen Progress wie unter Rituximab.

In der Phase-III-Studie RESPONSE waren 222 Patienten mit Polycythaemia vera (PV), die gegen Hydroxyurea resistent waren oder es nicht vertrugen, randomisiert mit dem JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi^®) oder mit der besten sonst verfügbaren Therapie behandelt worden.

Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) und Mutationen im Gen für den FLT3-Rezeptor hatten in der Phase-III-Studie RATIFY durch die Gabe des niedermolekularen FLT3-Inhibitors Midostaurin (Rydapt^®) zusätzlich zur Induktions- und Konsolidierungstherapie sowie als Erhaltungstherapie einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Placebo. In einer Post-hoc-Analyse von RATIFY konnte Richard Stone, Boston, in Atlanta zeigen, dass Midostaurin auch das Rezidiv-Risiko reduziert (1).

Das Absetzen von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) ist ein neues Therapieziel bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML). In den beiden Studien ENESTfreedom und ENESTop blieb mehr als die Hälfte der Patienten, die Nilotinib (Tasigna^®) entweder als Erst- oder als Zweitlinientherapie erhalten hatten, nach Absetzen des jeweiligen TKI ohne molekulares Rezidiv. Eine gepoolte Analyse beider Studien untersuchte, wie sich das Absetzen auf die Gesamt-prognose auswirkte (1).

Eine Eisenüberladung, meist aufgrund häufiger Erythrozytentransfusionen, erhöht Morbidität und Mortalität von Patienten mit verschiedenen Grunderkrankungen, z.B. Niedrigrisiko-MDS (Myelodysplastische Syndrome). Zahlreiche Untersuchungen lassen vermuten, dass eine Eisenchelationstherapie das Überleben solcher Patienten verlängert, und beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) in Atlanta wurden 2 weitere, methodisch gut gemachte Studien dazu präsentiert.

6-10% der AML-Patienten weisen eine Mutation der Isocitratdehydrogenase (IDH)1 auf. Ivosidenib ist ein oraler, Small-molecule-Inhibitor des mutierten Proteins IDH1. Der Inhibitor unterdrückt die abnormale Produktion des Onkometaboliten 2‑Hydroxyglutarat (2‑HG).

Im Knochenmark verbleibende Leukämie-spezifische Mutationen gelten bei morphologischer Komplettremission nach Induktionstherapie als Ursache für ein Rezidiv. Persistierende Mutationen könnten jedoch auch ein Zeichen für klonale Hämatopoese sein, analog zur altersbedingten klonalen Hämatopoese von unbestimmtem Potential (CHIP) in Gesunden. Zur Zeit ist noch nicht bekannt, welche persistierenden somatischen Mutationen und in welchem Umfang diese nach der Induktionstherapie zu einem AML-Rezidiv beitragen. Eine prospektive Studie mit 482 AML-Patienten wendete Next-Generation Sequencing (NGS) an.

Der Johann-Georg-Zimmermann-Forschungspreis und die Johann-Georg-Zimmermann-Medaille gehören zu den höchsten Auszeichnungen für Verdienste in der Krebsforschung in Deutschland. Die Förderstiftung MHHplus verleiht die von der Deutschen Hypothekenbank (Actien-Gesellschaft) gestifteten Preise am Montag, 19. Februar 2018, in der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH).

Der stetig zunehmende Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren führt zu einem immer besseren Verständnis der spezifischen Nebenwirkungen dieser Therapien, welche aufgrund ihrer immunologischen Natur als “immune-related adverse events (irAEs)” – immunvermittelte unerwünschte Wirkungen – bezeichnet werden. Das Spektrum dieser irAEs umfasst neben häufig zu beobachtenden Manifestationen – welche insbesondere Haut, Gastrointestinaltrakt und endokrine Organe betreffen – auch seltenere Phänomene, wie Störungen der Hämatopoese oder des ZNS. Wenngleich irAEs schwerwiegend sein können, sind sie durch eine frühzeitige Diagnose sowie die mittlerweile bestehenden Erfahrungen in deren Behandlung meist gut therapierbar und häufig komplett reversibel. Auch die Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit Komorbiditäten, beispielsweise mit autoimmunologischen Erkrankungen, nehmen zu, was eine bessere Risiko-Einschätzung in der Differentialtherapie dieser Patienten ermöglicht. Das Spektrum der irAEs sowie deren Behandlung ist neben aktuellen Daten zur Risiko-Abschätzung in der Behandlung von Patienten mit Komorbiditäten Thema dieses Artikels.

Der glykomodifizierte Typ-II-Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (Gazyvaro^®) wurde im September 2017 zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen follikulären Lymphoms (FL) in Kombination mit Chemotherapie zugelassen. Die Studien-Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie GALLIUM und deren Bedeutung für die weitere Entwicklung der FL-Therapie erläutert Prof. Dr. Wolfgang Hiddemann, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik III am Klinikum der Universität München.

Nachdem das letzte Jahrzehnt der Onkologie ganz im Zeichen der molekular stratifizierten Therapie stand, bricht nun offenbar die Ära der Immunonkologie an. Für beide Therapiekonzepte ist das Verständnis molekulargenetischer Aspekte der Tumorzelle von grundlegender Bedeutung. Einen Großteil des molekulargenetischen Erkenntnisgewinns der letzten Jahre haben wir modernen NGS (Next Generation Sequencing)-basierten Sequenzierungsmethoden zu verdanken, welche die molekularpathologische Diagnostik auf breiter Basis verändert hat. Anschaulich wird dies an folgendem Beispiel: Im Rahmen des humanen Genomprojekts (1990 bis 2003) wurden die ca. 25.000 Gene eines Menschen mittels Sanger-Sequenzierung innerhalb von etwa 13 Jahren komplett sequenziert. Die gleiche Leistung bieten heutige Hochdurchsatz-Sequenziergeräte in einigen Stunden. Diese revolutionäre Entwicklung ging mit grundlegenden technischen Modifikationen der Sequenziertechnologien einher. Durch diese technologischen Fortschritte gewinnt die NGS-Paneltestung für die Molekulargenetik immer mehr an Bedeutung. So lassen sich relevante Genabschnitte vieler Patienten gleichzeitig parallel sequenzieren, um diejenigen Mutationen bzw. Varianten zu detektieren, die nachweislich mit einem bestimmten Krankheitsbild assoziiert sind. Dies erlaubt eine hohe diagnostische Sicherheit durch die tiefe Abdeckung der Zielsequenzen und darüber hinaus, eine gewisse Anzahl an Patientenproben vorausgesetzt, eine ökonomischere Routinetestung zur Diagnosesicherung oder zur Bestimmung prognostischer bzw. prädiktiver Tumormarker.

Der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib eignet sich in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) für ein breites Spektrum von Patienten, insbesondere ist er gut wirksam und anwendbar bei Vorliegen zytogenetischer Risikofaktoren und bei unfitten Patienten.

Bei Tumorpatienten tritt häufig eine symptomatische Anämie auf – vorrangig erkrankungsbedingt bzw. Therapie-induziert. Die Wahl der antianämischen Behandlung wird offensichtlich durch die Diskussion über die Sicherheit von Erythropoese-stimulierenden Substanzen beeinflusst. Nun hat ein interdisziplinäres Expertengremium auf Basis der aktuellen Datenlage und internationaler Leitlinien klare Empfehlungen zum Anämie-Management vorgelegt.

Aktuelle Real-Life-Daten zeigen für den oralen Proteasom-Inhibitor vergleichbare Ergebnisse wie die Zulassungsstudie und bestätigen dessen Wirksamkeit beim Multiplen Myelom (MM) auch in der täglichen Praxis.

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener, aggressiver Hauttumor, der vorwiegend ältere, hellhäutige Erwachsene betrifft und eine Neigung zu Lokalrezidiven und regionaler Lymphknotenmetastasierung aufweist. Das MCC hat zudem neuroendokrine Eigenschaften. Mehrere Faktoren scheinen zur Ätiologie des MCC beizutragen. Die Hauptfaktoren sind hierbei das Merkelzell-Polyomavirus, die chronische Exposition gegenüber ultraviolettem (UV) Licht und die Immunsuppression. Das MCC tritt klinisch mit solitären, rötlichen oder lividen, kutanen oder subkutanen Knoten, am häufigsten in sonnenexponierten Hautarealen in Erscheinung (Abb. 1 A-D). Die Diagnosestellung beruht zum einen auf dem histomorphologischen Bild und zum anderen auf dem Expressionsprofil immunohistochemischer Marker, insbesondere Zytokeratin (CK) 20. Histomorphologisch werden die 3 Varianten des intermediären, des trabekulären und des kleinzelligen Zelltyps unterschieden. Bei der Erstdiagnose sind bei ca. 30% der Patienten bereits lokoregionäre Metastasen vorhanden. Die Exzision des Primärtumors mit großzügigem Sicherheitsabstand sowie eine Exstirpation der Sentinel-Lymphknoten (SLNB) stellt die leitliniengerechte Erstlinientherapie des MCC dar (1). Anschließend wird eine adjuvante Bestrahlung des Tumorbetts sowie der ableitenden Lymphwege empfohlen. Bei regionärer Makrometastasierung der Lymphknoten wird eine chirurgische Lymphknoten-Dissektion des betroffenen Areals empfohlen. Bei inoperabler Metastasierung kann ebenfalls eine Strahlentherapie sinnvoll sein. Des Weiteren war die Chemotherapie lange Zeit die einzige Alternative für die Behandlung fortgeschrittener Stadien eines MCC, bis kürzlich in mehreren klinischen Studien die hohe Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren für diese Tumorentität nachgewiesen werden konnte.