Hämatologie | Beiträge ab Seite 74

Mit der Entwicklung des monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers Rituximab in den 90er Jahren und dem daraus resultierenden Überlebensanstieg bei Patienten mit B-Zell-Lymphom gehört die Immuntherapie zum festen Bestandteil moderner Therapieprotokolle von systemischen wie auch ZNS-Lymphomen. Der große Erfolg dieser Antikörper-basierten Immunchemotherapie führte darauffolgend zur Entwicklung weiterer, das Immunsystem modulierender, im Wirkmechanismus unterschiedlicher Substanzen und zuletzt auch zur biologischen Therapie mit modifizierten T-Zellen. Ziel dieses Artikels ist die übersichtliche Zusammenfassung einer Auswahl der zurzeit verfügbaren Antikörper, Inhibitoren, immunmodulierenden Substanzen und ein Überblick der T-Zell-Therapie zur Behandlung von Lymphomen sowohl im klinischen Kontext als auch im Hinblick auf Wirkmechanismen und unerwünschte Nebenwirkungen. Des weiteren werden im Anschluss aktuelle Therapiestandards bei ZNS-Lymphomen erörtert.

Periphere T-/NK-Zell-Lymphome (PTZL) stellen eine heterogene Gruppe meist aggressiv verlaufender reifer lymphatischer Neoplasien dar. Eine Standardtherapie ist aufgrund der unzureichenden Studienlage bislang nicht etabliert. Angelehnt an die aggressiven Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) der B-Zellreihe (B-NHL) wird in der Primärtherapie meist eine CHOP-basierte Behandlung empfohlen und bei Erreichen einer guten Remission eine Konsolidierung mittels Hochdosistherapie und autologer Blutstammzelltransplantation (autoSCT) durchgeführt. ALK-positive anaplastische großzellige T-/NK-Zell-Lymphome (ALCL) weisen eine gute Prognose auf, sodass in der Primärtherapie keine autoSCT empfohlen wird. Bei den lokalisierten extranodalen NK-/T-Zell-Lymphomen ist eine frühzeitige Strahlentherapie entscheidend. Abhängig von Risikofaktoren wird bei dieser Entität zusätzlich eine Platin-basierte Polychemotherapie durchgeführt. In den fortgeschrittenen Stadien haben sich Asparaginase-basierte Protokolle bewährt. Bei den rezidivierten/refraktären PTZL hat eine alleinige konventionell basierte Chemotherapie meist nur palliativen Charakter, sodass in Abhängigkeit von Vortherapien und Chemosensitivität der Erkrankung eine Hochdosistherapie mit autoSCT oder eine allogene SCT (alloSCT) durchgeführt werden sollte. Für CD30-positive ALCL steht mit Brentuximab Vedotin eine zugelassene zielgerichtete Substanz zur Verfügung.

Die intensive Chemotherapie mit 6-8 Zyklen des eskalierten BEACOPP(eBEACOPP)-Regimes ist bei Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom (HL) Standard, allerdings mit einer beträchtlichen Toxizität assoziiert. In der von der German Hodgkin Study Group (GHSG) initiierten europäischen Studie HD18 hat sich jetzt die frühe Response-Evaluierung mittels FDG-PET bewährt, um Patienten zu selektieren, bei denen eine Therapie mit nur 4 Zyklen eBEACOPP ohne Effektivitätsverlust ausreicht, berichtete Prof. Dr. Peter Borchmann, Köln, in der Presidential session (1).

Mit Ixazomib steht seit kurzem der erste orale Proteasom-Inhibitor (PI) für die Behandlung des rezidivierten oder refraktären multiplen Myeloms (rrMM) zur Verfügung. In TOURMALINE-MM2 führte die zusätzliche Gabe des PI zu Lenalidomid/Dexamethason (Rd) zu einer relevanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS). In der China Continuation Study (CCS) konnte jetzt erstmals auch ein signifikanter Überlebensvorteil bei zusätzlicher Ixazomib-Gabe belegt werden.

Das Therapiemanagement der chronischen Immunthrombozytopenie (ITP) ist bisweilen noch nicht vollends zufriedenstellend. Der aktuelle Stand der Therapie wurde in einem Online-Pressegespräch von Prof. Dr. Axel Matzdorff, Schwedt, vorgestellt. Die derzeit eingesetzten Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten wie Eltrombopag lösen in der Zweitlinientherapie die Splenektomie ab. Bei seltenen Immunerkrankungen wie der ITP sind Kommunikation und weitreichende Informationen von großer Bedeutung für den Therapieerfolg, auch um den Patienten die Angst zu nehmen.

Patienten mit stark vorbehandelter chronischer myeloischer Leukämie (CML) profitieren von Ponatinib (Inclusig^®) in der Drittlinientherapie. Die Zulassung erfolgte für Patienten, die resistent gegenüber den Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) geworden sind und/oder Unverträglichkeiten gegen die TKIs in der Erst- und Zweitlinientherapie entwickelt haben. Ponatinib umgeht Resistenzbildungen, und für Patienten mit einer T315I-Mutation im BCR-ABL-Gen kann Ponatinib direkt eingesetzt werden. Um Nebenwirkungen der Therapie mit Ponatinib möglichst gering zu halten, empfiehlt PD Dr. Susanne Saußele, Heidelberg, eine Dosisanpassung vorzunehmen.

Die Immuntherapie ermöglicht Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom deutlich verlängerte Überlebenszeiten. Studien deuten darauf hin, dass Kombinationen mit anderen Therapieformen die Ergebnisse noch einmal verbessern werden.

Bei der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) hat es in den vergangenen Jahren erhebliche Fortschritte gegeben, wobei sich die Prognose der Patienten stetig verbessert hat. Der Trend setzt sich derzeit weiter fort und nährt die Hoffnung, dass die CLL bald eine auch ohne zytotoxische Substanzen kontrollierbare Erkrankung sein wird. Allerdings ist gut zu differenzieren, bei welchem Patienten welches Vorgehen angezeigt ist.

Bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom ist mittels der Standardtherapie eine „exzellente Prognose mit 5-Jahres-Überlebensraten von mehr als 95% zu erreichen“, berichtete Prof. Dr. Peter Borchmann, Köln. Der Preis für die gute Prognose aber sind erhebliche Nebenwirkungen, daher müssen weniger nebenwirkungsträchtige Behandlungsregime entwickelt und etabliert werden.

Das Ziel bei der Therapie des Multiplen Myeloms (MM) besteht heutzutage darin, eine möglichst tiefe und damit langanhaltende Remission und sogar eine MRD(Minimale Residuale Resterkrankung)-Negativität zu erwirken. Das lässt nach Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Heidelberg, darauf hoffen, zumindest bei bestimmten Subgruppen möglicherweise sogar Heilungserfolge erzielen zu können. Dabei gewinnen auch neue, zielgerichtet wirksame Medikamente zunehmend an Bedeutung.

Unter der Bezeichnung NHL werden verschiedenste Tumore zusammengefasst, von besonderer Bedeutung sind das follikuläre Lymphom und das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL), berichtete Prof. Dr. Martin Dreyling, München, beim Internistenkongress in Mannheim.

Biosimilars sind die Nachfolgeprodukte von biotechnologisch hergestellten Originatorprodukten. Ab sofort ist der Antikörper Rituximab als Biosimilar verfügbar. Es ist unter anderem zugelassen für die Behandlung von Patienten mit Follikulärem Lymphom, diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom und CLL. Das Präparat ist als Lösung (500 mg/50 ml) zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich. Die mit dem Originatorprodukt vergleichbare Wirksamkeit ist belegt und durch die Zulassung der EMA bestätigt.

Das Tumorzentrum Freiburg – Comprehensive Cancer Center (CCCF) ist eines der 13 onkologischen Spitzenzentren, das die Deutsche Krebshilfe e.V. (DKH) fördert. Nach der Fusion 2004 mit dem Comprehensive Cancer Center des Universitätsklinikums Freiburg kamen alle onkologischen Ambulanzen unter ein Dach und erste Tumorboards wurden installiert.

„Biosimilars in der Onkologie: Chancen mit Risiken“ war das Thema einer wissenschaftlichen Sitzung anlässlich der diesjährigen Frühjahrstagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO). Beleuchtet wurde in der Sitzung unter anderem, worin die Unterschiede zwischen Biosimilars und klassischen Generika-Produkten bestehen, insbesondere hinsichtlich der Komplexität von Forschung, Entwicklung und Herstellung. Wir befragten Frau Prof. Dr. -Diana Lüftner, Oberärztin der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumor-immunologie, Charité Universitätsmedizin am Campus Benjamin Franklin in Berlin sowie DGHO-Vorstandsmitglied, zu ihrer Einschätzung der Bedeutung von Biosimilars für die Versorgung von Patienten mit malignen Erkrankungen.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine äußerst heterogene, klonale Erkrankung der hämatopoetischen Vorläuferzellen. Durch das zunehmende Verständnis der Pathogenese, unter anderem mittels Genomsequenzierung, konnten verschiedene Treibermutationen identifiziert werden, die nun Grundlage für die Entwicklung zielgerichteter Therapien sind. Erste Erfolge zeigen sich hier durch die Zulassung des FLT3-Inhibitors Midostaurin. Die neuen Therapiestrategien umfassen neben FLT3-Inhibitoren epigenetische Regulatoren wie IDH- und DNMT-Inhibitoren, aber auch BCL2-Inhibitoren, welche die Fähigkeit der AML-Zellen zur Apoptose verstärken. Diese zeigen teils als Monotherapie, teils in Kombination mit Chemotherapie bei neudiagnostizierten oder rezidivierten Patienten gute Wirksamkeit. Im vorliegenden Artikel werden diese Substanzen vorgestellt und erste klinische Daten berichtet.

Die Zulassung der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) hat die Prognose der chronischen myeloischen Leukämie (CML) deutlich verbessert. Das Überleben der Patienten ist heute mit dem der Gesamtbevölkerung vergleichbar. Viele Patienten erreichen unter Therapie sehr gute und tiefe molekulare Remissionen. Aktuell wird eine lebenslange Behandlung empfohlen. In verschiedenen Studien zeigte sich, dass ca. die Hälfte der Patienten mit tiefem molekularen Ansprechen auch nach Absetzen der TKI-Therapie in stabiler molekularer Remission verbleibt. Die Kriterien für ein erfolgreiches und sicheres Absetzen sind bislang noch nicht eindeutig definiert. Ziel zukünftiger Untersuchungen wird daher sein, diese Marker zu evaluieren; ein weiteres Ziel ist es, durch entsprechende Therapie-Optimierung die Zahl der für ein TKI-Absetzen geeigneten Patienten zu erhöhen. Bislang ist die Beendigung der Therapie immer noch experimentell und sollte innerhalb klinischer Studien oder Register erfolgen.

In einer Phase-I-Studie erzielte eine gegen BCMA gerichtete Immuntherapie mit CAR-T-Zellen bei 33 von 35 Patienten mit rezidiviertem/refraktären Multiplen Myelom (rrMM) eine komplette oder sehr gute partielle Remission.

Auch wenn die Erfolge bei malignen Hirntumoren noch nicht so durchschlagend sind wie bei manchen anderen soliden Tumoren wie dem malignen Melanom, gibt es doch immer mehr Langzeitüberlebende. Und die brauchen Unterstützung.

Ziele des jährlichen Treffens der Deutschen CML-Allianz mit den CML-Studiengruppen in Weimar sind der Austausch von Informationen über Ergebnisse laufender Studien und über offene Studien sowie die gegenseitige Abstimmung von CML-Zentren und niedergelassenen Hämatologen/Onkologen. So sollen CML-Patienten in Deutschland überall die gleichen Chancen erhalten, betonte Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena. Das Besondere an dem Jahrestreffen, das traditionell in Weimar stattfindet, ist die Teilnahme von Patientenvertretern, die über die Selbsthilfegruppen Studieninformationen direkt an die Patienten bringen.