Neuer Ansatz für Krebsbehandlung: Potenzial von Antisense-Oligonukleotiden
Die Therapie mit Antisense-Oligonukleotiden (ASO) ist ein neuer therapeutischer Ansatz, bei dem ASO spezifisch an die Ziel-mRNA bindet und zu deren Abbau führt. TRPC-Kanäle (transient receptor potential channels) regulieren den Calcium-Einstrom und werden durch Phospholipase C-generiertes Diacylglycerin aktiviert. Nun zeigte eine Studie, dass der TRPC3/C6/C7-Aktivator L687 die zelluläre ASO-Aufnahme induzieren kann (1).
ASOs: Potenzial für Krebsbehandlung, Herausforderung beim Zelltransport
Bei ASOs handelt es sich um eine Medikamentenklasse der nächsten Generation, die Krankheiten durch Blockade der Übertragung schädlicher genetischer Informationen. Dies gilt auch für das Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren. Bisher werden ASOs noch nicht zur Krebsbehandlung eingesetzt, da eine wesentliche Herausforderung darin besteht, sie erfolgreich ins Innere der Krebszellen zu transportieren. Diese Zellen haben bisherige Transportversuche erfolgreich abgewehrt.L687: Neuer Aktivator verbessert Antisense-Oligonukleotid-Aufnahme in Tumorzellen
Im Rahmen der Studie wurden ASOs direkt in Tumorzellen platziert, um diese zu zerstören. Zu diesem Zweck wurde ein neuer TRPC3/C6/C7-Aktivator, L687, synthetisiert, der spezifische, durchlässige Calciumkanäle an der Oberfläche von Tumorzellen öffnet. Durch das Einströmen von Calcium über die geöffneten Kanäle in die Zellen wird eine Anweisung an die Zellen gegeben, auch die ASOs hineinzulassen. Die L687-induzierte ASO-Aufnahme wurde in Abhängigkeit von der Dosis und der Inkubationszeit gesteigert. L687 verstärkte die Knockdown-Aktivität verschiedener ASOs sowohl in vitro als auch in vivo. Die Studie liefert zudem Hinweise darauf, dass der Calciumeinstrom über TRPC3/C6 für die L687-vermittelte erhöhte ASO-Aufnahme von entscheidender Bedeutung ist und L687 zudem die Endozytose erhöht.L687 verbessert ASO-Aufnahme in Krebszellen
Die Kombination von L687 und ASOs fördert die Aufnahme von ASOs in Krebszellen, was durch Labortests sowie durch Untersuchungen an Tumorzellen in Mausmodellen belegt wurde. Diese erhöhte Aufnahme führte zu einer Unterdrückung der Zielgene und steigerte die Wirksamkeit der ASO-Behandlung. Bisher fanden ASOs vor allem Anwendung bei der Behandlung von unheilbaren Erkrankungen, wobei sie in der Regel in die Leber oder in die Rückenmarksflüssigkeit gelangen mussten.ASO-Therapie: Gezielterer Einsatz bei Lungen- und Prostatakrebs in Sicht
Nun scheint ein entscheidender Durchbruch in der Entwicklung und Verabreichung ASOs zur Krebsbehandlung in greifbare Nähe gerückt zu sein, so Seniorautor Masahito Shimojo. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass ASOs künftig gezielter in Krebszellen eindringen können, was ihre Effektivität erheblich steigern könnte. Dabei liegt der Fokus insbesondere auf Lungen- und Prostatakrebs, zwei der häufigsten Krebsarten.Quelle:pressetext
Literatur:(1) Kohashi H et al. A novel transient receptor potential C3/C6 selective activator induces the cellular uptake of antisense oligonucleotides. 16 April 2024. Nucleic Acids Research, gkae245, https://doi.org/10.1093/nar/gkae245