Prostatakarzinom | Beiträge ab Seite 10

„Ein neuer, sehr wichtiger Baustein in der Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) ist die PARP-Inhibition“, sagte Prof. Dr. Martin Schostak, Magdeburg. „Der Einsatz dieser zielgerichteten Therapie ist beim Ovarial- und Mammakarzinom längst etabliert – doch auch beim mCRPC wird in naher Zukunft mit EMA-Zulassungen gerechnet“, sagte Schostak. Das CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) hat bereits eine EU-Zulassungsempfehlung für Olaparib in dieser Indikation ausgesprochen. In einem Symposium auf dem virtuellen Urologenkongress (DGU) wurden die Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren bei DRD (DNA repair gene defect)-Mutationen, besonders Mutationen in HRR (homologous recombination repair)-Genen wie z.B. BRCA1/2 veranschaulicht sowie aktuelle Studiendaten vorgestellt.

Für Enzalutamid (XTANDI^TM), das seit Oktober 2018 u.a. zur Behandlung von Männern mit nicht metastasiertem kastrationsresistenten Hochrisiko-Prostatakarzinom (Hochrisiko-nmCRPC) zugelassen^* ist, wurde im Mai 2020 das zweite Nutzenbewertungsverfahren (§ 35a SGB V) in dieser Indikation durch den Gemeinsamen Bundesauschuss (G-BA) eröffnet. Am 17. August 2020 hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) seine Nutzenbewertung veröffentlicht. Darin sieht es einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Enzalutamid gegenüber abwartendem Vorgehen unter Beibehaltung der bestehenden konventionellen Androgendeprivationstherapie (ADT).

 

"Ein neuer, sehr wichtiger Baustein in der Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) ist die PARP-Inhibition", sagte Prof. Dr. Martin Schostak, Magdeburg. "Der Einsatz dieser zielgerichteten Therapie ist beim Ovarial- und Mammakarzinom längst etabliert – doch auch beim mCRPC wird in naher Zukunft mit EMA-Zulassungen gerechnet", sagte Schostak. Das CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) hat bereits eine EU-Zulassungsempfehlung für Olaparib in dieser Indikation ausgesprochen. In einem Symposium auf dem virtuellen Urologenkongress (DGU) wurden die Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren bei DRD (DNA repair gene defect)-Mutationen, besonders Mutationen in HRR (homologous recombination repair)-Genen wie z.B. BRCA1/2, veranschaulicht sowie aktuelle Studiendaten vorgestellt.

Randomisierte multizentrische Phase-III-Studie zur Bewertung der Sicherheit von 2 Behandlungszyklen mit Cabazitaxel (alle 2 Wochen oder 3 Wochen) plus Prednison bei älteren Männern (≥ 70 Jahre) mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC), die zuvor mit Docetaxel behandelt wurden (CABASTY) – AP 101/18 der AUO.

Sowohl in der Therapie des fortgeschrittenen hormonsensitiven (mHSPC) als auch des nicht metastasierten ­kas­trationsresistenten Prostatakarzinoms (M0CRPC) erweise sich Apalutamid (ERLEADA^®) zusätzlich zu einer Andro­gendeprivationstherapie (ADT) als wirksam und verträglich, so Prof. Dr. Christian Schwentner, Stuttgart. In beiden ­Entitäten kam es darunter zu einem schnellen und anhaltenden PSA-Ansprechen, das mit einem besseren radiologischen progressionsfreien Überleben (rPFS) in der TITAN-Studie (mHSPC-Patienten) bzw. einem besseren metastasenfreien Überleben (MFS) in der SPARTAN-Studie (M0CRPC-Patienten) korrelierte, fasste er die Daten der auf dem ASCO präsentierten Post-hoc-Analyse zusammen (1). Ein wichtiges Signal sei, dass mit der Kombination Apalutamid/ADT nachfolgende Therapieoptionen für das mCRPC offengehalten werden.

Zur Testosteronsenkung bei den metastasierten und/oder kastrationsresistenten Formen des Prostatakarzinoms stehen für die Androgendeprivationstherapie (ADT) verschiedene LHRH-Agonisten zur Verfügung, die sich in ihrem individuellen Wirkprofil unterscheiden. Aufgrund des belegten positiven Wirkprofils ist Triptorelin (Pamorelin^®) fester Bestandteil der ADT-Therapie, welche in der aktuellen S3-Leitlinie zum Prostatakarzinom empfohlen wird (1, 2).

Der ASCO ist der Höhepunkt des onkologischen „Jahreskreises“, das onkologische Neujahrsfest sozusagen, mit Monaten vor und nach dem ASCO. Und wenn ein Studienansatz die Erwartungen nicht erfüllt hat, hörte man schon mal sportliche Töne der Motivation: „Nach dem ASCO ist vor dem ASCO“. Ist das immer noch so? Na ja, die exklusive Stellung als „wie Weihnachten und Ostern zusammen“ hat der ASCO ehrlicherweise schon eingebüßt. Da gibt es z.B. den ESMO als direkten Wettbewerb oder den AACR, wenn es mehr um Grundlagenansätze geht. In der Uroonkologie macht sich der ASCO mit seinem „genito-urinary“ Ableger ASCO-GU sogar selber etwas Konkurrenz, zumal dieser ein paar Monate vor dem ASCO stattfindet. Aber im Großen und Ganzen ist der ASCO immer noch das Original.

In der Erstlinientherapie des nicht oder mild symptomatischen metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) bei Patienten, die systemisch zuvor nur mit einer konventionellen Androgendeprivationstherapie (ADT) behandelt wurden, ist Abirateronacetat in Kombination mit Prednison (P) eine wesentliche Therapiesäule (1, 2). Bei systemisch nur mit ADT vorbehandelten nicht oder mild symptomatischen mCRPC-Patienten kann basierend auf Empfehlungen der aktuellen S3-Leitlinie neben Abirateron/P auch Enzalutamid zum Einsatz kommen. Prof. Dr. Kurt Miller, Berlin, hob hervor, dass die Leitlinien, z.B. die vor kurzem aktualisierte EAU-Leitlinie, die Sequenzfrage jedoch nicht beantworten. „Die Substanzen sind aufgeführt, aber eine empfohlene Sequenz für Abirateron und Enzalutamid gibt es nicht.“ Obwohl eine Behandlung mit Docetaxel grundsätzlich ebenfalls möglich sei, gebe es für das Chemotherapeutikum aufgrund stärkerer Nebenwirkungen nur eine Kann-Empfehlung (2), so Miller.

Die zunehmende Akzeptanz und Inanspruchnahme von Vorsorgeuntersuchungen führt beim Prostatakarzinom zu einer häufigeren Diagnose in frühen Tumorstadien mit uni- oder oligofokaler Ausbreitung. Um eine mögliche Übertherapie durch die etablierten Therapieverfahren (radikale Prostatektomie sowie Radiotherapie) und die damit assoziierten Nebenwirkungen und Folgeschäden zu umgehen, findet sich eine zunehmende Bandbreite an fokalen Therapieverfahren. Insbesondere die Anwendung des hochintensiven fokussierten Ultraschalls (HIFU) und der Kryotherapie des Prostatakarzinoms wird bei passender Indikation zunehmend diskutiert. Beide Verfahren finden in der aktuellen EAU-Leitlinie Erwähnung und sollen im Rahmen klinischer Studien weiterhin angewandt und untersucht werden. Zum adäquaten Einsatz fokaler Therapieverfahren ist eine strikte Indikationsprüfung unumgänglich.

Mit etwa 58.800 Neuerkrankungen jährlich in Deutschland stellt das Prostatakarzinom die häufigste Krebserkrankung des Mannes dar (1). Nach einer kurativen Therapie des Prostatakarzinoms (radikale Prostatektomie (RPE), perkutane Radiatio oder Brachytherapie) kommt es im Verlauf bei bis zu 50% der betroffenen Patienten zu einem Wiederauftreten der Grunderkrankung (2). Die frühzeitige Erkennung und präzise Lokalisation eines Tumorrezidivs können die weitere Therapieplanung entscheidend beeinflussen. In den letzten Jahren hat sich die PSMA (Prostataspezifisches Membran-Antigen)-Positronenemissionstomographie (PET)/Computertomographie (CT) zur Detektion kleinster Tumorrezidive, auch bei PSA (Prostataspezifisches Antigen)-Werten < 0,5 ng/ml, etabliert.

Ergebnisse einer Post-hoc-Analyse der TITAN-Studie geben Hinweise darauf, dass beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) nach Start mit Apalutamid (+ Androgendeprivation, ADT) unabhängig von der Art der Folgetherapie (Hormon- oder Chemotherapie) das PFS2 vergleichbar verlängert wurde (1). Für beide Arten der Folgetherapie war das PFS2 bei den Patienten signifikant länger, die zuvor Apalutamid + ADT erhielten im Vergleich zu Placebo + ADT.

Randomisierte, offene Phase-III-Studie zu Pembrolizumab (MK-3475) + Olaparib vs. Abirateronacetat oder Enzalutamid bei Patienten mit metas-tasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), die nicht auf Defekte der homologen Rekombinationsreparatur selektiert wurden und bei denen eine vorherige Therapie mit einem hormonellen Wirkstoff der neuen Generation (NHA) und Chemotherapie versagt hat (KEYLYNK010) – AP 105/19 der AUO.

Die Therapieziele beim nicht metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom – das meistens asymptomatisch ist – sind die Verlängerung der Überlebenszeit, Verzögern der Progression und  Erhalt der Lebensqualität, so der Erstautor der Studie, Dr. Karim Fizazi, Villejuif, Frankreich, in einem Media-Briefing im Rahmen des erstmals virtuell stattfindenden ASCO. Seit März ist der orale Androgenrezeptor-Inhibitor Darolutamid in der EU zur Behandlung des nmCRPC zugelassen, nach den Ergebnissen der Phase-III-Studie ARAMIS, deren finale OS-Analyse heute auf dem ASCO präsentiert wurde.

Hinsichtlich der medikamentösen Behandlung des kastrationsresistenten metastasierten Prostatakarzinoms (mCRPC) konnten in den vergangenen Jahren durch neue Therapieoptionen enorme Fortschritte erzielt werden, sodass die Patienten heute deutlich länger leben als noch vor 20 Jahren. „Die Fülle der Behandlungsmöglichkeiten in der metastasierten Situation hat extrem zugenommen“, bestätigte auch Prof. Dr. Gunhild von Amsberg, Hamburg. So gilt Cabazitaxel (Jevtana^®) nach Nicht-Ansprechen auf Docetaxel als maßgebliche lebensverlängernde Therapieoption. Der Überlebensvorteil von Cabazitaxel im Vergleich zu einer zweiten gegen den Androgenrezeptor gerichteten (ARTA, androgen receptor targeted agents) Therapie konnte in der CARD-Studie nachgewiesen werden.

Vor kurzem wurde in der Europäischen Union der orale Androgenrezeptor-Antagonist Darolutamid (Nubeqa^®) zur Behandlung von Männern mit nicht-metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (nmCRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen, zugelassen. In der Prostatakarzinom-Leitlinie der European Association of Urology (EAU) wird Darolutamid bereits aufgrund der guten Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit in der Zulassungsstudie ARAMIS empfohlen (1, 2). Wegen seiner geringen Arzneimittelinteraktivität und fehlenden Überwindung der Blut-Hirn-Schranke kann Darolutamid mit vielen anderen Medikamentengruppen eingenommen werden, wobei die Lebensqualität dieser meist asymptomatischen nmCRPC-Patienten erhalten bleibt. „Ein unter Therapie zunächst gesunkener PSA-Wert, der wieder ansteigt, steht für im Körper verbliebene Krebszellen. Beim nmCRPC, das 2-8% aller Prostatakarzinome ausmacht, gilt es, eine Metastasierung oder die Zeit bis dahin hinauszuzögern. Diesem Patientenkollektiv geht es meist gut, und diese Lebensqualität muss erhalten werden“, erklärte Prof. Dr. Andres Schrader, Münster, im Rahmen eines Webcasts.

Beim ASCO-GU wurde in San Francisco eine explorative Analyse der Phase-III-Studie TITAN präsentiert, die einen Effekt von Apalutamid bis über die Zeit der ersten Folgetherapie zeigen konnte (1).

Bereits seit Gründung der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. in den 90er Jahren war eine Hauptaufgabe der AUO die Förderung von Studien in der Uro-Onkologie. Hierfür unternimmt die AUO verschiedene Anstrengungen, um die Durchführung von qualitativ hochwertigen Studien im Indikationsgebiet zu fördern und zu beschleunigen. So bietet die AUO schon seit vielen Jahren einen GCP-Kurs für Prüfärzte und Study Nurses an. Außerdem unterzieht die AUO ihr eingereichte Studienprotokolle und -entwürfe einer Kurzbegutachtung. Bei positivem Ergebnis der Kurzbegutachtung wird die Studie durch die AUO aktiv gefördert. Hierzu zählt die Publikation von Studienvorstellungen in einschlägigen Medien genauso wie die Präsentation der Studien im AUO-eigenen Newsletter. Die Studien sind auf der AUO-Homepage hinterlegt und werden in ihrer aktiven Phase in Bezug auf die Rekrutierung durch die AUO begleitet. Aus den somit gewonnen Zahlen kann die AUO für künftig neu eingereichte Studien gezielte Zentren-Empfehlungen abgeben, sodass es den Sponsoren der Studien leichter fällt, für ihre Studie Studienzentren zu finden. Alle Maßnahmen der AUO zielen hierbei darauf ab, für eine schnelle Rekrutierung in qualitativ hochwertige Studien zu sorgen und somit für eine bessere medizinische Versorgung der Patienten von morgen auf Grundlage von evidenzbasierter Medizin einzutreten.

Eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zu Olaparib in Kombination mit Abirateron vs. Placebo mit Abirateron als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) – AP 104/19 der AUO (PROpel).

Die Deutsche Gesellschaft für Urologie e.V. (DGU) hat die Deutschen Uro-Onkologen (d-uo) kürzlich als Kooperationspartner für die Durchführung der uro-onkologischen Versorgungsforschung (VF) in Deutschland gewählt. Im Rahmen des 71. Jahreskongresses der DGU 2019 in Hamburg wurde von beiden Seiten ein exklusiver Kooperationsvertrag zu diesem Zweck unterzeichnet. Durch die Kooperation soll der Ausbau des d-uo-Registerdatenbestands zur Beantwortung von Fragestellungen der VF in der Uro-Onkologie gefördert und die Durchführung von Studien unterstützt werden. Seitdem sich inzwischen eine weitere Initiative – ausgehend vom Berufsverband der Deutschen Urologen e.V. (BvDU) – mit dem Ziel der Sammlung urologischer Versorgungsdaten angekündigt hat, wird von verschiedener Seite kritisiert, dass es zukünftig nicht mehr ein einziges nationales urologisches VF-Projekt mit Alleinvertretungsanspruch in Deutschland geben werde. Zur Einordnung dieser Frage sollen die bisherigen Bemühungen zum Aufbau einer Datenbank zur urologischen VF in Deutschland in Erinnerung gerufen und inhaltliche Aspekte erörtert werden: Kann und soll es nur eine Initiative geben? Wie soll VF durchgeführt werden? Und wem gehören die Daten?