JOURNAL ONKOLOGIE

Vom 5. bis 9. Dezember 2017 fand das 40. Jubiläum des San Antonio Breast Cancer Symposiums (SABCS) statt – in diesem Jahr geprägt von wichtigen Metaanalysen und gepoolten Studiendaten, die für oder gegen bestimmte Therapieprinzipien sprachen. Dass nur anhand großer Fallzahlen und langer Nachbeobachtung der echte Nutzen von Therapien für Patientinnen mit Mammakarzinomen erkennbar ist, zeigte Sir Richard Peto, Oxford, Groß-britannien, in der „William L. Mc Guire Memorial Lecture“, in der er die Datensammlung der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) seit 1985 präsentierte.

Die weit über 20.000 Teilnehmer, die die 59. Tagung der American Society of Hematology (ASH) besuchten, wurden in Atlanta von Schnee und eisigen Temperaturen überrascht. Das Kongressprogramm überzeugte dagegen wie gewohnt mit zahlreichen Oral Abstracts und Education Sessions, unzähligen Postern und Late Breaking Abstracts.

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener, aggressiver Hauttumor, der vorwiegend ältere, hellhäutige Erwachsene betrifft und eine Neigung zu Lokalrezidiven und regionaler Lymphknotenmetastasierung aufweist. Das MCC hat zudem neuroendokrine Eigenschaften. Mehrere Faktoren scheinen zur Ätiologie des MCC beizutragen. Die Hauptfaktoren sind hierbei das Merkelzell-Polyomavirus, die chronische Exposition gegenüber ultraviolettem (UV) Licht und die Immunsuppression. Das MCC tritt klinisch mit solitären, rötlichen oder lividen, kutanen oder subkutanen Knoten, am häufigsten in sonnenexponierten Hautarealen in Erscheinung (Abb. 1 A-D). Die Diagnosestellung beruht zum einen auf dem histomorphologischen Bild und zum anderen auf dem Expressionsprofil immunohistochemischer Marker, insbesondere Zytokeratin (CK) 20. Histomorphologisch werden die 3 Varianten des intermediären, des trabekulären und des kleinzelligen Zelltyps unterschieden. Bei der Erstdiagnose sind bei ca. 30% der Patienten bereits lokoregionäre Metastasen vorhanden. Die Exzision des Primärtumors mit großzügigem Sicherheitsabstand sowie eine Exstirpation der Sentinel-Lymphknoten (SLNB) stellt die leitliniengerechte Erstlinientherapie des MCC dar (1). Anschließend wird eine adjuvante Bestrahlung des Tumorbetts sowie der ableitenden Lymphwege empfohlen. Bei regionärer Makrometastasierung der Lymphknoten wird eine chirurgische Lymphknoten-Dissektion des betroffenen Areals empfohlen. Bei inoperabler Metastasierung kann ebenfalls eine Strahlentherapie sinnvoll sein. Des Weiteren war die Chemotherapie lange Zeit die einzige Alternative für die Behandlung fortgeschrittener Stadien eines MCC, bis kürzlich in mehreren klinischen Studien die hohe Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren für diese Tumorentität nachgewiesen werden konnte.

Eine häufige Komplikation von Patienten mit Leberzirrhose ist die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) – weltweit eine der häufigsten Tumorerkrankungen mit steigender Inzidenz. Im fortgeschrittenen Tumorstadium ist die systemische Therapie mit dem 2007 in dieser Indikation eingeführten Multikinase-Inhibitor Sorafenib die derzeitige Standardbehandlung. Nach Progression unter einer Sorafenib-Therapie wurde im Frühjahr 2017 die Behandlung mit dem Multikinase-Inhibitor Regorafenib eingeführt, hierfür kommen allerdings nur relativ wenige Patienten in Betracht. Mit dem Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab wurde aufgrund der Daten der Phase-I/II-Studie CheckMate-040 Ende September 2017 das erste Immuntherapeutikum von der FDA für die Therapie von Sorafenib-vorbehandelten Patienten mit HCC zugelassen.

Die Krebsimmuntherapie wurde 2006 mit der klinischen Etablierung des EGFR-Inhibitors Cetuximab (1, 2) eine reale Option für Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches (HNSCC; Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle, des Oro-, Hypopharynx und Larynx) und hielt sogar Einzug in die Leitlinien. Bei rezidivierten/metastasierten (r/m) HNSCC erreichte eine Monotherapie mit Cetuximab als Zweitlinientherapie 13% Ansprechen – dies wurde der „Benchmark-Wert“ für alle weiteren in klinischer Prüfung befindlichen „Biologicals“. Bis zum Aufkommen der jetzigen erfolgreichen Immun-Checkpoint-Inhibitoren waren alle bis dahin verfügbaren „small molecules“ und Antikörper an dieser Hürde gescheitert.

Das Nierenzellkarzinom (RCC) ist nach dem Prostata- und dem Urothelkarzinom das dritthäufigste urologische Malignom. Im Jahr 2012 erkrankten laut Robert Koch-Institut um die 15.000 Patienten in Deutschland neu an einem RCC, für das Jahr 2016 wird mit einer Steigerung auf 16.500 gerechnet. Im Jahr 2012 verstarben in Deutschland 5.250 Patienten an einem RCC – dies ist trotz einer akzeptablen 5-Jahres-Überlebensrate von ungefähr 75% (über alle Stadien) – die höchste Mortalitätsrate der urologischen Malignome (1). Im metastasierten Stadium ist aktuell für das RCC keine kurative Therapieoption verfügbar. Lediglich in wenigen Fällen kann chirurgisch eine sinnvolle komplette kurative Metastasen-Resektion erfolgen. Aus diesem Grund stellt sich beim RCC die Frage der Sinnhaftigkeit einer adjuvanten Therapie nach primär kurativer Nierenoperation. In den vergangenen Jahrzehnten wurde eine Vielzahl von Substanzen auf ihren Nutzen (z.B. unspezifische Immuntherapie mit Zytokinen, CG250-Antikörper) in der adjuvanten Therapie des RCC hin überprüft mit dem Ziel, das Risiko für ein RCC-Rezidiv bzw. eine Metastasierung zu reduzieren – bis dato leider nicht erfolgreich (2). Mit der Ära der Targeted-Therapie starteten mehrere adjuvante Studien beim RCC, von welchen nun die Ergebnisse verfügbar sind.

Wie bei vielen anderen Tumorentitäten hat die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren auch in die thorakale Onkologie Einzug gehalten. Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ist sie unverzichtbar geworden. Die Therapie des metastasierten Plattenepithelkarzinoms beispielsweise hat dank der neuen Substanzen einen „Quantensprung“ erfahren. Wir möchten einen Überblick über den aktuellen Stand der Immun-Checkpoint-Inhibition beim Lungenkarzinom und malignen Mesotheliom geben.

Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Urothelkarzinom konnte bis vor kurzem nur die Platin-basierte Chemotherapie als Erstlinientherapie angeboten werden. In der Zweitlinientherapie kamen Vinflunin oder Taxan-basierte Chemotherapien zum Einsatz. Mit Entdeckung der Oberflächenantigene auf Tumorzellen und deren Interaktion mit Rezeptoren des Immunsystems konnten bahnbrechende Erfolge in der Immuntherapie erzielt werden. Insbesondere die Erforschung des Programmed-death (PD)-1-Rezeptors und seiner Liganden, der sog. Checkpoint-Inhibitoren, revolutionierte die uroonkologischen Therapien. Als Antikörper dieser Rezeptoren stehen für das fortgeschrittene Urothelkarzinom in Deutschland die PD-1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab sowie die PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab zur Verfügung – in USA sind auch die PD-L1-Inhibitoren Avelumab und Durvalumab in dieser Indikation bereits zugelassen. Sie bieten ein verbessertes Gesamtüberleben bei günstigeren Nebenwirkungsraten sowohl beim Einsatz in der Erst-, als auch in der Zweitlinientherapie. Ungeklärt ist, ob die Monotherapie oder kombinierte Behandlungsansätze von Vorteil für die Patienten sind.

Der stetig zunehmende Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren führt zu einem immer besseren Verständnis der spezifischen Nebenwirkungen dieser Therapien, welche aufgrund ihrer immunologischen Natur als “immune-related adverse events (irAEs)” – immunvermittelte unerwünschte Wirkungen – bezeichnet werden. Das Spektrum dieser irAEs umfasst neben häufig zu beobachtenden Manifestationen – welche insbesondere Haut, Gastrointestinaltrakt und endokrine Organe betreffen – auch seltenere Phänomene, wie Störungen der Hämatopoese oder des ZNS. Wenngleich irAEs schwerwiegend sein können, sind sie durch eine frühzeitige Diagnose sowie die mittlerweile bestehenden Erfahrungen in deren Behandlung meist gut therapierbar und häufig komplett reversibel. Auch die Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit Komorbiditäten, beispielsweise mit autoimmunologischen Erkrankungen, nehmen zu, was eine bessere Risiko-Einschätzung in der Differentialtherapie dieser Patienten ermöglicht. Das Spektrum der irAEs sowie deren Behandlung ist neben aktuellen Daten zur Risiko-Abschätzung in der Behandlung von Patienten mit Komorbiditäten Thema dieses Artikels.

Der glykomodifizierte Typ-II-Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (Gazyvaro^®) wurde im September 2017 zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen follikulären Lymphoms (FL) in Kombination mit Chemotherapie zugelassen. Die Studien-Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie GALLIUM und deren Bedeutung für die weitere Entwicklung der FL-Therapie erläutert Prof. Dr. Wolfgang Hiddemann, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik III am Klinikum der Universität München.

Unter der Schirmherrschaft des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen (UCT) fand vom 28.-29.04.2017 das Frankfurter Symposium zu Gastrointestinalen Tumoren statt. CME-zertifizierte Videos ermöglichen einen informativen Überblick über die jeweilige Entität. Prof. Dr. Thomas Seufferlein berichtet über neue Therapiealgorithmen beim metastasierten Kolorektalkarzinom, Prof. Dr. Arndt Vogel hat seinen Vortrag mit „Update: Colon kompakt“ überschrieben. Beide Vorträge sind zu einer Fortbildungseinheit zusammengefasst.

Nachdem das letzte Jahrzehnt der Onkologie ganz im Zeichen der molekular stratifizierten Therapie stand, bricht nun offenbar die Ära der Immunonkologie an. Für beide Therapiekonzepte ist das Verständnis molekulargenetischer Aspekte der Tumorzelle von grundlegender Bedeutung. Einen Großteil des molekulargenetischen Erkenntnisgewinns der letzten Jahre haben wir modernen NGS (Next Generation Sequencing)-basierten Sequenzierungsmethoden zu verdanken, welche die molekularpathologische Diagnostik auf breiter Basis verändert hat. Anschaulich wird dies an folgendem Beispiel: Im Rahmen des humanen Genomprojekts (1990 bis 2003) wurden die ca. 25.000 Gene eines Menschen mittels Sanger-Sequenzierung innerhalb von etwa 13 Jahren komplett sequenziert. Die gleiche Leistung bieten heutige Hochdurchsatz-Sequenziergeräte in einigen Stunden. Diese revolutionäre Entwicklung ging mit grundlegenden technischen Modifikationen der Sequenziertechnologien einher. Durch diese technologischen Fortschritte gewinnt die NGS-Paneltestung für die Molekulargenetik immer mehr an Bedeutung. So lassen sich relevante Genabschnitte vieler Patienten gleichzeitig parallel sequenzieren, um diejenigen Mutationen bzw. Varianten zu detektieren, die nachweislich mit einem bestimmten Krankheitsbild assoziiert sind. Dies erlaubt eine hohe diagnostische Sicherheit durch die tiefe Abdeckung der Zielsequenzen und darüber hinaus, eine gewisse Anzahl an Patientenproben vorausgesetzt, eine ökonomischere Routinetestung zur Diagnosesicherung oder zur Bestimmung prognostischer bzw. prädiktiver Tumormarker.

ADRISK, eine multizentrische randomisierte Phase-II-Studie der interdisziplinären Studiengruppe Kopf-Hals-Tumoren der Deutschen Krebsgesellschaft (IAG KHT), vergleicht eine postoperative adjuvante Radiochemotherapie (aRCH) mit Cisplatin vs. aRCH mit Cisplatin und Pembrolizumab bei lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches.

Eine randomisierte Phase-II-Studie zur Untersuchung einer frühzeitigen Therapieumstellung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) auf Nivolumab im Vergleich zu einer fortgesetzten TKI-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom und stabiler Erkrankung nach 3-monatiger Behandlung (NIVOSWITCH) – AN 38/15 der AUO.

Im Rahmen der prospektiven, randomisierten und doppelt verblindeten Phase-III-Studie LSK-AM301 erfolgt die Therapie mittels Apatinib, einem oral zu applizierenden VEGF-R2-Antikörper, bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarziom des Magens oder gastroösophagealen Überganges nach Standardversagen, also üblicherweise in der dritten oder in späteren Linien. Verglichen werden orale Dosen von Apatinib+Best Supportive Care (BSC) vs. Placebo+BSC. Eine Vortherapie etwa mit einem anderen VEGF-R2-Antikörper oder Immuntherapie ist kein Ausschlusskriterium. Primärer Endpunkt der weltweit durchgeführten multizentrischen Studie ist das Gesamtüberleben. Weitere Endpunkte sind progressionsfreies Überleben, Ansprechrate und die Disease Control Rate sowie Lebensqualität.

Der Interessenverband zur Qualitätssicherung in der Uro-Onkologie in Deutschland (IQUO) wurde im Jahr 2008 gegründet und hatte in den folgenden Jahren bis zu 350 Mitglieder. Die ehemaligen Ziele des IQUO umfassten wissenschaftliche, ökonomische, sozialpolitische und qualitätssichernde Maßnahmen für niedergelassene urologische Onkologen in Deutschland.

Vom 05.12. bis 09.12.2017 fand in San Antonio die 40. Breast Cancer Conference statt. Über 7.000 Teilnehmer tauschten sich über aktuelle Ergebnisse der Forschung aus. Auf der Konferenz wurde die Zwischenauswertung der vom BNGO durchgeführten, nicht-interventionellen Studie (NIS) AkyPRO von 2.384 Patientinnen aus gynäkologisch- und internistisch-onkologischen Ambulanzen als Poster präsentiert (1). Als Leiter der NIS fungieren Dr. Jörg Schilling vom BNGO, Berlin, und Prof. Dr. Meinolf Karthaus, München.

Beim fortgeschrittenen, ALK-positiven (ALK+) nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ermöglichen neue Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) eine ALK-spezifische Sequenztherapie. Auf einem Symposium auf dem Herbstkongress der AIO diskutierten Experten die medikamentösen Optionen in der Erst- sowie den Folgelinien bei Resistenz auf den bisherigen Erstlinien-Standard Crizotinib.

Der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib eignet sich in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) für ein breites Spektrum von Patienten, insbesondere ist er gut wirksam und anwendbar bei Vorliegen zytogenetischer Risikofaktoren und bei unfitten Patienten.

Bei Tumorpatienten tritt häufig eine symptomatische Anämie auf – vorrangig erkrankungsbedingt bzw. Therapie-induziert. Die Wahl der antianämischen Behandlung wird offensichtlich durch die Diskussion über die Sicherheit von Erythropoese-stimulierenden Substanzen beeinflusst. Nun hat ein interdisziplinäres Expertengremium auf Basis der aktuellen Datenlage und internationaler Leitlinien klare Empfehlungen zum Anämie-Management vorgelegt.

Bei Patienten mit invasiver Schimmelpilzinfektion ist Isavuconazol vergleichbar wirksam wie Voriconazol und zeigt eine bessere Verträglichkeit an Leber, Auge und Haut.

Aktuelle Real-Life-Daten zeigen für den oralen Proteasom-Inhibitor vergleichbare Ergebnisse wie die Zulassungsstudie und bestätigen dessen Wirksamkeit beim Multiplen Myelom (MM) auch in der täglichen Praxis.